分析物传感器偏移标准化的制作方法

专利名称：分析物传感器偏移标准化的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及分析物测量系统、方法和计算机程序产品。
背景技术：
为糖尿病患者及其他病人控制血糖水平是病危护理的重要部分，特别是在加护病房(ICU)、手术室(OR)、或急诊室(ER)设置中，其中时间和精度极为重要。目前，从病人处获得高精度血糖测量的最可靠途径之一是通过直接时间点法，直接时间点法是有创性方法 /侵入性方法，包括采取血液样本并送出以便实验室分析。这种耗时的方法经常不能及时产生需要的结果。其他最低限度的有创性方法如皮下法包括使用刺血针或针刺入皮肤以获得少量血液样本，然后将血液样本涂在测试条带上并通过血糖仪分析。虽然这些最低限度有创性方法在确定血糖浓度趋向中有效，但是它们一般不能足够精确地跟踪葡萄糖，从而不能用于强化胰岛素治疗，例如，低血糖状态的不精确会给病人带来非常高的危险。已开发电化学生物传感器用于测量物质中的多种分析物，如葡萄糖。分析物是在分析进程如滴定中确定的物质或化学成分。比如，在免疫分析中，分析物可以是配体或结合体；在血糖检验中，分析物为葡萄糖。电化学生物传感器包括电解电池，电解电池包含用于测量分析物的电极。两种类型的电化学生物传感器是电势计量型生物传感器和电流计量型生物传感器。电流计量型生物传感器，例如，被已知在医疗行业中用于分析血液化学。该类型传感器含有酶电极，酶电极一般包含固定于电极表面隔膜后的氧化酶，如葡萄糖氧化酶。在存在血液时，隔膜选择性地将目的(interest)分析物/感兴趣的分析物，如葡萄糖，传递至氧化酶，分析物在氧化酶处经过氧化或还原，例如，氧还原为过氧化氢。当在存在反应物的情况下在两个电极之间施加了足够维持反应的电势时，电流计量型生物传感器通过产生电流而起作用。例如，在葡萄糖和葡萄糖氧化酶的反应中，过氧化氢反应产物可随后被转移至电极的电子氧化。电极中所产生的电流流动对于目的分析物浓度是指示性的。图Ib是示例性电化学生物传感器，特别是基本电流计量型生物传感器的示意图。 该生物传感器包括两个工作电极第一工作电极12和第二工作电极14 (第二工作电极有时称为空白电极)。典型地，第一工作电极12是含有或固定有酶层的酶电极。典型地，第二工作电极14与第一工作电极12在所有方面完全相同，除了其不含有酶层。该生物传感器还包含参考电极16和反电极18。参考电极16建立固定电势，基于该固定电势，可建立反电极 18和工作电极12及14的电势。为了使参考电极16正确地发挥作用，绝不能有电流经过参考电极16。反电极18用于将电流传进或传出生物传感器，以平衡工作电极产生的电流。 典型地，所述的四个电极一起称为电池。在操作过程中，监控工作电极的输出以确定血液中目的分析物的量。电势计量型生物传感器以相似的方式操作，以检测物质中分析物的量。目前，测量分析物存在显著的不精确性。事实上，电极典型地与葡萄糖的精确测量具有一些偏移。例如，当没有葡萄糖存在时，理想地，工作电极的电流应等于空白电极的电流，二者都指示没有葡萄糖存在。然而，情况经常不是这样，并因此存在具有不精确性的葡萄糖读取。这在病人，例如进入外科手术时，是特别的问题，其血液含量监控是关键性的。根据上文所述，需要系统、方法和计算机程序产品以精确测量血液中分析物的水平。

发明内容
根据本发明的实施例，公开了用于测量分析物浓度的分析物监控方法，该方法至少利用两个分析物检测电极(工作和空白电极)并计算流体中分析物的量。工作电极电流和空白电极电流的测量值用于确定对应于工作电极和空白电极表面面积比率的电流比率。 然后该比率被用来校正在分析物测量过程中被称为“偏移”的上述两个电极的任何电流输
出ο根据本发明的另一个实施例，工作电极和空白电极电流的比率在电极电流不依赖于被测分析物的施加电势下测量。根据本发明的另一个实施例，工作和空白电极的比率在被测分析物的电化学活性部位中被计算，而不是在初始施加电压下的电流明显大于平衡电流时，即，在期望电势被施加到电极系统的最初几秒时被计算。根据本发明的另一个实施例，公开了使用生物传感器计算流体中分析物量的系统。该系统包含生物传感器、控制器和处理单元。生物传感器能感测流体中的分析物并输出对应于流体中分析物浓度的信号，生物传感器包含工作电极和空白电极。控制器被配置成测量每个电极的电流。处理单元与生物传感器通信并被配置成响应计算机指令以便i) 确定工作电极和空白电极的比率；和ii)使用该比率校正偏移。根据本发明的又一个实施例，公开的是使用生物传感器计算流体中分析物量的计算机程序产品。该计算机程序产品包含计算机可用介质，在计算机可用介质中编入有计算机可用程序代码。该计算机可用介质包含配置成接收工作电极电流和空白电极电流测量值的计算机可用程序代码和配置成确定工作电极和空白电极比率的计算机可用程序代码。计算机可用介质进一步包含配置成使用该比率校正偏移的计算机可用程序代码。根据本发明的另一个实施例，通过应用相同的原理，标准化技术可延伸至具有不同表面面积的三工作电极系统，其中第一工作电极电流与空白电极电流的标准化比率校正关于空白电极电流的第一工作电极输出，并且第二标准化比率校正关于空白电极输出的第二工作电极输出，以便为用于分析物确定的每个单体工作电极标准化空白电极表面面积。根据本发明的另一个实施例，使用对应于电极表面面积比率的标准化比率应用于多个工作电极和多个空白电极。


下文参考附图和相关的文本，由此通过给定的示例和提供的实施例描述本发明， 以便更好地理解本发明，其中图Ia是根据本发明一个实施例的分析物监控系统的说明性方框图；图Ib是根据本发明一个实施例的分析物系统四电极生物传感器示意图；图Ic是图Ia分析物系统四电极生物传感器的示意图；图2是图Ia和Ib分析物监控系统的说明性方框图3是根据本发明一个实施例公开过程的流程图；图4说明根据本发明一个实施例的两组工作和空白电极测量电流的实验曲线图；图5是图4工作电极电流和空白电极电流比率的实验曲线图；图6说明根据本发明一个实施例的校正两个工作电极的标准化电流比率的实验曲线图；图7说明工作电极电流减去空白电极电流的实验曲线图；图8说明根据本发明另一个实施例的由标准化比率校正图7的实验曲线图；和图9说明图7和8的实验曲线图。
具体实施例方式下文将参考附图更全面地描述本发明，其中示出本发明的一些实施例，但不是全部实施例。事实上，这些发明可以以许多不同的形式来实施并且不应被解释为仅限于此处陈列的实施例；相反，提供这些实施例是以便本发明将满足适当的法律要求。相似的编号表示相似的元素。本发明的实施例提供允许内科医生或其他卫生保健工作者使用生物传感器监控病人的系统和方法，如包括电解电池的电化学生物传感器。该电化学生物传感器可含有能与流体中的分析物(如葡萄糖)反应的酶，以产生电信号。这些信号被送至处理器，处理器计算流体中物质的量，例如，血液中的血糖浓度。然后结果可方便地呈现给主治医生。在一些实施例中，当生物传感器安装在血管内时，生物传感器可连续操作，并且无论何时需要， 均可实时观察结果。这种方法具有排除了代价昂贵的延迟的优点，该延迟发生在使用传统方法抽取血液样本并送出至实验室分析中。在一些实例中，生物传感器装在导管上，以便其可以放置在病人的血流中。在该实例中，使用静脉内生物传感器意味着病人无需忍受定期抽血的任何不适，或在需要进行测量时经历任何血液流失。图Ia说明根据本发明一个实施例的示例性分析物系统5。该分析物系统5至少包含生物传感器10、控制电子器件11、电连接7、和导管9。如图Ia椭圆区域8所图示说明的，生物传感器10装在导管9内。在导管内邻近生物传感器的位置形成有窗口或开口。在这种构造中，当导管被静脉地插入时，传感器暴露于病人的血流中以便执行分析物浓度测量，如葡萄糖浓度测量。控制电子器件11被配置成与生物传感器10相互作用，以便执行分析物浓度监控。 例如，控制电子器件11可包含向生物传感器10提供电力的元件，和接收生物传感器10输出信号的电子器件。此外，可提供其他电子器件以执行信号处理和模拟数字信号转换。进一步，还可提供其他电子器件以处理生物传感器10输出的信号以便确定分析物浓度测量值，并在显示器6上显示上述测量值和/或经由存储介质(未示出)存储上述测量值。在说明的实施例中，控制电子器件11被示为距离生物传感器10较远，并通过有线通信或在一些实施例中的无线通信与生物传感器10通信。在一些实施例中，一些或全部控制电子器件 11可更靠近于生物传感器10安放，如在导管9的连接器7的位置(如图Ia中的所示)或可能与生物传感器10安放在一起。生物传感器10能测量一种或多种流体或化学组合物。在一个实施例中，生物传感器10通过生物传感器10与血液的接触测量血液中的葡萄糖水平。应理解多种其他的系统(未示出)可附加到该系统上，包括计算机系统、输出装置(包括显示器6)、输入装置、和其他合适的装置。例如，尽管图Ia中的特定实施例说明了具有单个电连接7的导管9，但是具有一个或多个流明13a_c和多重电连接的其他实施例是可能的。必须理解，本发明的系统和方法可与使用二重电极测量系统的任何生物传感器一起使用。例如，该系统和方法可与具有电解电池的电化学生物传感器一起使用，如含有用于测量物质中分析物(如血液中的葡萄糖)的两个或多个电极的电流计量型和电势计量型生物传感器，其中分析物测量值是基于电解电池两个或多个电极的对比。例如，图Ib是电流计量型生物传感器的示意图，四电极生物传感器10可与本发明协同使用。在图示说明的实施例中，生物传感器10包含两个工作电极第一工作电极12和第二工作电极或空白电极14。第一工作电极12可以是钼基酶电极，即，含有或固定有酶层的电极。在一个实施例中，第一工作电极12可固定氧化酶，如在美国专利No. 5352348公开的传感器中，其内容通过参考合并于此。在一些实施例中，生物传感器为葡萄糖传感器，在该情形中，第一工作电极12可固定葡萄糖氧化酶。第一工作电极12可以用钼或钼与碳材料的组合物形成，第二工作电极14可与第一工作电极12在所有方面基本相同，除了其可以不含有酶层之外。生物传感器10进一步包含参考电极16和反电极18。参考电极16建立固定电势，基于该固定电势，可建立反电极18和工作电极12及14的电势。反电极18提供工作区以传导大部分氧化反应产生的电子。电流计量型生物传感器10根据电流计量型测量原理操作，其中第一工作电极12 相对于参考电极16保持正电势。在葡萄糖监控系统的一个实施例中，该正电势足够维持过氧化氢的氧化反应，这是葡萄糖与葡萄糖氧化酶反应的结果。因此，第一工作电极12可用作阳极，收集在其表面作为氧化反应结果产生的电子。收集的电子作为电流流入第一工作电极12。在第一工作电极12涂有葡萄糖氧化酶的一个实施例中，当工作电极12保持在约 +450mV和约+650mV之间的电势时，葡萄糖的氧化使每分子葡萄糖产生一个过氧化氢分子。 产生的过氧化氢根据下列方程式在第一工作电极12的表面氧化H2O2 — 2H++02+2e"该方程式表明，每个被氧化的过氧化氢分子产生两个电子。因此，在某些情况下， 电流的量可与过氧化氢的浓度成比例。因为在第一工作电极12氧化的每个葡萄糖分子产生一个过氧化氢分子，所以在血糖浓度和产生的电流之间存在线性关系。上述实施例演示了第一工作电极12可如何通过促进其表面过氧化氢的阳极氧化来操作。然而，其他实施例是可能的，其中第一工作电极12可以保持在负电势。在该情形中，在第一工作电极12产生的电流可以由于氧的还原产生。下列文章提供了电流计量型葡萄糖生物传感器电子感测理论的额夕卜信息 J.Wang，"Glucose Biosensors 40 Years of Advances and Challenges, ” Electroanaylsis，2001 年 13 卷 12 期 983-988 页。参考电极16提供的电压电势也提供给第二工作电极或空白电极14。因为第二工作电极14与第一工作电极12基本相似，但由于不存在酶层，所以第二工作电极14提供第一工作电极结构和第二工作电极结构两者的传导性指示。这样，通过对比第一和第二工作电极之间响应参考电极电势的电流输出，可以隔离酶层在第一工作电极12输出上的影响。 例如，从第一工作电极12的电流输出中减去第二工作电极或空白电极14的电流输出，以确定酶层与分析物相互作用的影响。这种差别提供被监控流体中所测分析物量的近似值。
图Ic说明根据本发明另一实施例的电流计量型四电极生物传感器10的示意图。 生物传感器10被配置成与图Ia的系统5 —起工作。图Ic的生物传感器10包含第一工作电极14、第二工作电极12、空白电极16和反电极18并与图Ib的生物传感器相似地起作用，如前所述。该实施例的生物传感器10进一步包含温度传感器40，如热偶；其目的稍后描述。温度传感器可位于电极基底的同侧或相反侧。图Ic的生物传感器10制造于弹性基底15之上并能从导管9(图la)中暴露至体内生物流体中。注意图Ic中没有图示说明连接电子器件至每个电极和温度传感器的痕迹。图2图示说明系统20的示意性方框图，该系统20用于操作电化学生物传感器，诸如电流计量型或电势计量型传感器(如葡萄糖传感器)。特别地，图2公开了包括如图Ib 所述的电流计量型生物传感器的系统。正如更全面地在2007年4月4日提交的美国专利 EfiitNo. 11/696675,fe!S^"Isolated Intravenous Analyte Monitoring System，，的#禾I」 申请中公开的，操作电流计量型传感器的典型系统包含与传感器10通信的恒电势器/稳压器22。在正常操作中，恒电势器偏压传感器的两个电极并提供关于传感器操作的输出。如图2中图示说明，恒电势器22接收分别来自第一工作电极12、第二工作电极或空白电极14 和参考电极16的信号TO1、TO2和REF。恒电势器进一步提供偏压CE输入到反电极18。恒电势器22进而输出来自工作电极12和14的信号TO1、TO2以及表示反电极18和参考电极 16之间电压电势VBIAS的信号。恒电势器是控制器和测量装置，在电解电池中，恒电势器将工作电极12的电势相对于参考电极16维持在恒定水平。恒电势器由电路组成，该电路通过感测其电阻变化并相应地改变向系统提供的电流来控制电池两端的电势较高的电阻将导致电流减小，而较低的电阻将导致电流增加，以维持电压恒定。恒电势器的另一个功能是接收工作电极12和14的电流信号以输出至控制器。因为恒电势器22用于保持工作电极12和14的恒定电压，所以流经工作电极12和14的电流可以改变。工作电极12和14之间电流信号的差别指示血液中存在的目的分析物。此外， 恒电势器22将反电极18相对于参考电极16保持在一个电压水平以提供电流返回血流的返回路径，以便返回电流平衡工作电极12和14发出的电流总和。尽管此处恒电势器作为电解电池和数据采集装置的第一或主要电源公开，但是必须理解本系统可使用执行相同功能的其他装置，并且恒电势器仅为一个示例。例如，可使用恒电流器，有时也称为恒流器。如图2中图示说明，恒电势器22的输出典型地提供给滤波器28，滤波器28至少可消除一些传感器或控制电路的电子器件或者外部环境噪音引起的假信号噪音。典型地，滤波器观为低通滤波器，但是可以是任何类型的滤波器以获得期望的噪音减少。除了电信号噪音，系统也可基于传感器的操作温度校正传感器的分析物读取。参考图2，温度传感器40可以与生物传感器10并置。由于化学反应速率(包含葡萄糖氧化速率)典型地受温度影响，所以温度传感器40可以用于监控与生物传感器的工作电极12和 14所处环境相同的环境的温度。在图示说明的实施例中，温度传感器可以是热敏电阻、电阻温度检测器(RTD)、或基于温度而改变电阻的相似装置。R/V转换器38可以被提供以将电阻中的变化转换成可由处理器34读取的电压信号Vt0电压信号Vt表示生物传感器10的近似温度。然后，电压信号Vt可以被输出至滤波器28并用于温度补偿。
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如图2中图示说明，可以使用多路复用器将恒电势器22的信号转移至处理器34， 恒电势器22的信号也就是1)工作电极12和14的信号TOl、WE2 ；2)表示反电极18和参考电极16之间电压电势的偏置信号VBIAS ；和幻温度传感器40的温度信号Vt。这些信号也被提供给模拟数字转换器(ADC) 32以便在输入处理器前将信号数字化。处理器使用计算机程序代码形式的算法或晶体管电路网络形式的算法以确定物质中分析物的量(如血液中葡萄糖的量)，其中所述的计算机程序代码，其处理器为微处理器；所述的晶体管电路网络，其处理器为ASIC或其他专业的处理装置。处理器确定的结果可提供至监控器或其他显示装置36。如图2图示说明的以及2007年4月4日提交的美国
^itNo. 11/696675,1^11 "Isolated Intravenous Analyte Monitoring System，，的专利申请中更完全地描述的，该系统可以使用多种装置以将生物传感器10和关联的电子器件从环境噪音中隔离开。例如，该系统可包含隔离装置42，如光发射器用于将信号从处理器发射至监控器以避免电噪音从监控器反馈至生物传感器及其关联的电路。此外，隔离的主电源44向电路提供电力，如隔离DC/DC转换器。处理器34分析第一工作电极12和第二工作电极14之间输出的差别。这种差别指示流体中的分析物水平。典型的生物传感器测量工作电极的电流和空白电极的电流，然后通过从工作电极电流中减去空白电极电流来确定净工作电流。该净工作电流与分析物浓度值直接成比例， 并因此用于确定分析物浓度。因而，净工作电流的精度十分重要。然而典型地，因为工作电极电流和空白电极电流在电活性物质不存在时不相等，所以测得的净工作电流某种程度上不精确。这种电活性物质不存在时的差动电流称为“偏移”。已经确定，引起这种偏移的部分原因是工作电极具有与空白电极表面面积不相等的表面面积。根据本发明的一些实施例，这种偏移可通过在计算净工作电极电流之前，向空白电极电流(或工作电极电流)应用标准化比率(下文将进一步描述)来校正。此外，净工作电极电流可以被调整以补偿产生最小偏移的电极之间表面面积的差别。下文提供这种处理更为详细的描述。现将参考图3的流程图描述根据一个实施例的方法300的一般性描述。首先，将工作电极和空白电极暴露于具有分析物或没有分析物(方框301)的溶液中。测量工作电极和空白电极的电流(方框302)。用工作电极电流(Iwe)除以空白电极电流(Ibe)确定标准化比率(N。= IWE。/IBE。)(方框303)。该比率N。对应于工作电极和空白电极表面面积的比率。用空白电极电流乘以标准化比率(IBE。= IbeXN。)校正用于随后测量的空白电极电流 (方框304)。然后，从工作电极电流中减去校正的空白电极电流以计算出校正的净工作电流(Ic) [I。= Iwe-(Ibe) (N0)K方框305)。应注意，虽然标准化比率是使用工作电极电流曲线图和空白电极曲线图的一组点计算得出的，但是被应用于工作电极电流曲线图和空白电极曲线图的所有点。在确定校正的净工作电流(I。)后，校准校正的净工作电流(I。)被计算以反映分析物溶液浓度值(方框306)。然后，分析物溶液浓度值被输出到装置中(如显示监控器、计算机文件、计算机存储器、打印设备、任何其他介质)(方框307)。该方法300将参考下列图4-9更深入地描述。图4-9图示说明多种实验性测验的结果，这些测验证实应用标准化比率可最小化净工作电流的偏移。现将描述如何进行这些实验。首先，每个传感器都具有空白电极和工作电极，其中工作电极的表面面积被遮蔽为空白电极表面面积的约50%。每个传感器的工作电极和空白电极都暴露于没有分析物溶液的溶液中。经由参考电极向工作电极和空白电极施加近似-0. 85V的电压，持续约70分钟，这被定义为“磨合阶段”。磨合阶段之后，将电压(-0. 85V)改为-0. 7V并因此，作为传感器的正常工作电压被施加于工作电极和空白电极。尽管下列实验已使用上述参数被执行，但是应理解这些参数中的任何一个都可以被改变或更换并仍与本发明的实施例保持一致。图4图示说明两个示例性传感器的测量的工作电极电流(Iwe)402、402’和测量的空白电极电流(IBE)404、404’的两个实验曲线图。如上所述，每个传感器具有其表面面积近似小于50%空白电极表面面积的工作电极。如两个实验性测验所说明的，由于工作电极表面面积减少，所以工作电极电流(Iwe)402、402，从空白电极电流(Ibe)404，404，被降低(值减小)。理想地，在没有分析物存在的溶液中，对于工作电极和空白电极表面面积相等的电极，工作电极电流402、402，应与空白电极电流404、404，相等。应注意，磨合阶段406是仅用于传感器的条件，并且磨合阶段406后的阶段408用于测量分析物浓度。测量工作电极电流(Iwe)402、402，和空白电极电流(Ibe)404、404，后，计算标准化比率(N。) 502。图5图示说明标准化比率502对应时间(min)的图。在磨合阶段504期间， 标准化比率502某种程度上可变，但是平均近似相同于磨合阶段506之后。在磨合阶段506 之后，标准化比率502平稳降至相对恒定的值。如所图示说明的，标准化比率502约为0. 45 或45 %，其近似等于工作电极表面面积与空白电极表面面积的比率。因此，标准化比率502 允许其补偿电极表面面积的差异。简要参考图3，图3描述通过标准化比率乘以空白电极电流来校正净工作电流， 然后用该值计算净工作电流。然而，替代实施例包含用工作电极电流除以标准化比率来校正净工作电流，并用校正的工作电极电流减去空白电极电流来确定净工作电流[Itorated = Iwe/ (IWE/IBE) ~~ (IBE) ] °上述概念可利用标准化工作电极输出或空白电极输出的类似代数处理来执行，并且可设想通过利用标准化比率N。，然后标准化空白电极输出，或类似地，使用标准化比率的倒数(1/N。)并标准化工作电极输出。图6-8图示说明图3中的方法300，其中校正的净工作电流通过标准化比率乘以空白电极电流并从工作电极电流中减去所得的值来计算。图6-8中的每张图都图示说明两个或多个传感器的净工作电流(InJ的曲线图。如前所述，净工作电流(InJ意思是工作电极电流减去空白电极电流(INrt = Iwe-Ibe)。图6-8也图示说明控制净工作电流(INET—。。ntral)和面积减少的净工作电流(INrt—mum—。控制净工作电流(INET—。。ntMl)是指被测传感器的工作电极具有与空白电极表面面积近似相等的表面面积时的净工作电流。面积减少的净工作电流(INrt—redu。<是指被测传感器的工作电极具有相对于空白电极表面面积减少的表面面积时的净工作电流。一般地，图6图示说明面积减少的净工作电流(INrt—area)的曲线图600和控制净工作电流(ΙΝΕτ—control)的曲线图；图7图示说明校正的净工作电流(INET control)的曲线图 700 ；并且图8图示说明在单张图表上的图6和图7的曲线图。图6图示说明四个传感器的净工作电流对应于时间(min)的曲线图600 :i)两个传感器面积减少的净工作电流(INrt redu。ed _a)602、602’的曲线图，和ii)另外两个传感器控制净工作电流(INET。。ntral)604、604，的曲线图。图6中的INet Mdu。ed _602、602，未经校正。如所图示说明的，由于工作电极和空白电极之间表面面积的差异，所以(INet—muc^—_a)602、 602’基本低于(或偏移)Inet。。ntral604、604’。传感器电极之间表面面积的差异越大，面积减少的净工作电流INet redu。ed—_ 602、602’相对于控制净工作电流INET。。ntral 604,604'中的偏移越大。这证明工作电极相对于空白电极的表面面积在所测的净工作电流中产生偏移。应校正这种偏移以便在测量溶液的分析物浓度时避免不精确性。如前面所讨论的，标准化比率N。提供这种校正，下文将参考图7来描述。图7图示说明经为每个各自的电极计算的标准化比率N。校正的图6的实验曲线图。特别地，图7图示说明图6四个传感器中的每一个的实验曲线图i)两个传感器的校正的INet—redu。ed—mea 702、702，的曲线图，和ii)两个控制传感器的校正的Inet。。ntral 704,704' 的曲线图。图7的每个曲线图已通过使用每个各自的电极的标准化比率N。502校正，如上经由图3的实施例所述。换言之，图7中的每个曲线图都是[IWE_(IBEXN。)]对应于时间的曲线图，其中对于每个电极，N。都是惟一的。如图7所图示说明的，在磨合阶段后，校正的INrt reduced_area 702,702'已被标准化并且测量接近于零读取。由于所测溶液中没有引入分析物溶液，所以这是精确读取。同样，校正的INrt—redu。ed—aMa 702中的误差是在微微安范围内(图 7所示)，相比，INET control误差在毫微安范围内(图6所示)。应注意，用标准化比率校正的 INET_control同样显示曲线图604和604’的改进，尽管工作电极和空白电极的表面面积设计相等，但仍然具有可被校正的小偏移。图8图示说明标绘在单张图表800上的图6和图7的实验曲线图600、700。如所
图示说明的，使用标准化比率N。502调整面积减少的净工作电流INet—redu。ed—area 602 ’的偏移 802，产生接近于零偏移的校正的INet ralu。ed _ 702’。然后该校正的INet ralu。edjea 702’经由控制电子器件11被转化以确定分析物浓度值。然后该分析物浓度值诸如经由显示装置输出至生物传感器的输出装置。使用标准化比率N。’标准化空白电流的方法可在使用如图9所说明的不同施加电压时应用于电极。特别地，图9示出净工作电流通过首次校正工作电极电流来调整，并且该校正的工作电极电流被用于计算净工作电流。图9图示说明两个实验性测验901和901’的结果，每个实验性测验测量三组电流i)分别地，工作电极电流902或902’、ii)分别地，空白电极电流904或904，，和iii)分别地，校正的工作电极电流906或906，。每个电极都暴露于没有分析物溶液的溶液中。如前所述，首先在一个电压下用工作电极电流902或902’ 分别除以空白电极电流904或904’计算标准化比率。如所说明的，然后该标准化比率(在一个电压下计算的)被用于移动(shift)所测工作电极电流902或902’在特定电压下的数据点，得到校正的工作电极电流906或906’的曲线图。每个施加电压均重复上述步骤。 特别地，用所测工作电极电流902或902’除以每个电压的标准化比率校正所测工作电极电流902、902’的整个曲线图，由于标准化比率在一定程度上依赖于施加的电压，尤其是在接近开路电势的区域，该区域没有电化学发生，因此得到校正的工作电极电流906、906’。如所示出的，校正的工作电极电流906、906，近似接近于空白电极电流904、904，。因此，基于假定空白电极电流904、904’近似接近于测量无分析物存在溶液的工作电极的电流，校正的工作电极电流906、906，是精确的。然后，校正的工作电极电流906、906，通过从校正的工作电极电流中减去空白电极电流来确定校正的净工作电流，该校正的工作电极电流依赖用于期望分析的电压。
上述实施例描述经由包括工作电极和空白电极电流的计算来确定标准化比率N。。 这种标准化比率对应或表示传感器构造中单体电极表面面积的比率。然而，应注意，可通过任何其他的方式确定标准化比率。例如，标准化比率可根据本发明的另一个实施例通过精确测量和划分电极表面面积来确定。也可使用其他方法以确定对应于工作电极和空白电极表面面积比率的比率。虽然已经描述和在附图中显示了某些示例性实施例，但是应理解这些实施例仅仅是说明性的，并且对于该宽泛的发明不具限制性，由于多种其他的改变、组合、省略、修改和替换，加上上述段落中所陈述的各项都是可能的，所以本发明不局限于所示出的和所描述的特定结构和排列。本领域技术人员将意识到在不偏离本发明的范围和精神的情况下，可以进行仅描述的实施例的多种改变和修改。因此，应理解的是，在所附权利要求的范围内， 可在除此处的特别描述之外实践本发明。
权利要求
1.一种使用生物传感器计算流体中分析物的量的方法，包括 提供包括空白电极和工作电极的所述生物传感器；接收所述工作电极电流和所述空白电极电流的测量值；确定对应于所述工作电极和所述空白电极的表面面积比率的标准化比率；和使用所述标准化比率校正所述两个电极之间的偏移。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述确定标准化比率包括第一次用所述工作电极电流除以所述空白电极电流，并且其中，使用所述标准化比率进行的所述校正偏移包括用所述空白电极电流在所述的第一次之后乘以所述标准化比率来确定校正的空白电极电流。
3.根据权利要求2所述的方法，进一步包括从所述工作电极电流中减去所述校正的空白电极电流来计算净工作电流。
4.根据权利要求3所述的方法，进一步包括将所述净工作电流校准至分析物浓度值。
5.根据权利要求4所述的方法，进一步包括输出所述校准后的净工作电流。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述输出发生在传感器的显示器上。
7.根据权利要求1所述的方法，进一步包括通过从校正的工作电极电流减去所述空白电极电流计算净工作电流； 其中所述确定标准化比率包括用所述工作电极电流除以所述空白电极电流，以及其中使用所述标准化比率进行所述校正所述偏移包括用所述工作电极电流除以所述标准化比率来确定所述校正工作电极电流。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述确定标准化比率包括用所述工作电极电流除以所述空白电极电流来计算所述标准化比率。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述确定标准化比率包括 测量所述工作电极表面面积和所述空白电极表面面积；和用所述工作电极表面面积除以所述空白电极表面面积来计算所述标准化比率。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述接收工作电极电流和空白电极电流的测量值包括将所述工作电极和所述空白电极暴露于溶液中；和响应于将所述工作电极和所述空白电极暴露于所述溶液中而测量所述工作电极电流和所述空白电极电流。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶液基本不包含分析物溶液。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述溶液包括葡萄糖。
13.根据权利要求1所述的方法，其中所述标准化比率在完成电极磨合之前确定。
14.根据权利要求1所述的方法，进一步包括为第二工作电极电流确定第二标准化比率，所述第二标准化比率对应于所述第二工作电极和所述空白电极的表面面积比率；和使用所述第二标准化比率校正所述第二工作电极电流和所述空白电极电流之间的偏移。
15.一种使用生物传感器计算流体中分析物的量的方法，所述方法包括 提供包括工作电极和空白电极的所述生物传感器；确定从所述工作电极测量的电流和从所述空白电极测量的电流的比率；和在所述生物传感器中通过从校正的工作电极电流中减去所述空白电极电流来计算净工作电流，所述校正的工作电极电流通过用所述测量的工作电极电流乘以所述比率来确定。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述比率通过用所述工作电极电流除以所述空白电极电流来确定。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述校正的净工作电流用于确定分析物浓度。
18.一种使用生物传感器计算流体中分析物的量的系统，包括能够感测流体中的分析物并输出对应于流体中分析物浓度的信号的生物传感器，所述生物传感器包括工作电极和空白电极；控制器，其被配置成用于测量每个所述电极的电流；和与所述生物传感器通信的处理单元，其中所述处理单元被配置成响应计算机指令，以便确定对应于所述工作电极和所述空白电极表面面积比率的标准化比率；和使用所述标准化比率校正差动电流偏移。
19.根据权利要求18所述的系统，其中所述处理单元被进一步配置成通过从所述工作电极电流减去标准化的空白电极电流来计算净工作电流，所述标准化的空白电极电流通过用所述测量的空白电极电流乘以所述标准化比率来计算。
20.根据权利要求18所述的系统，进一步包括输出装置，所述输出装置被连接到所述处理单元以便显示对应于分析物浓度值的值。
21.根据权利要求18所述的系统，其中所述处理单元被配置成通过用所述工作电极电流除以所述空白电极电流来确定所述比率。
22.根据权利要求18，其中所述处理单元被进一步配置成将测得的输出信号校准为分析物浓度值。
23.一种使用生物传感器计算流体中分析物的量的计算机程序产品，所述计算机程序产品包括在其内编入有计算机可用程序代码的计算机可用介质，所述计算机可用介质包括 被配置成用于接收工作电极电流和空白电极电流的测量值的计算机可用程序代码； 被配置成用于确定所述工作电极和所述空白电极比率的计算机可用程序代码；和被配置成通过用所述比率乘以所述空白电极电流得到校正的空白电极电流来校正所述净工作电流偏移的计算机可用程序代码。
24.根据权利要求23所述的计算机程序产品，所述计算机可用介质进一步包括被配置成通过从所述工作电极电流减去所述校正的空白电极电流来计算净工作电流的计算机可用程序代码。
全文摘要
本发明涉及分析物传感器偏移标准化。接收工作电极电流和空白电极电流的测量值并确定对应于该工作电极和空白电极表面面积比率的比率。该比率用于校正分析物(工作)电极和控制(空白)电极之间的任何差动电流偏移以生成更精确的净电流输出。进一步描述了用于测量分析物浓度的系统、方法和计算机程序产品，所公开的系统、方法和计算机程序产品用于使用生物传感器计算流体中分析物的量。
文档编号G01N35/00GK102414560SQ201080018763
公开日2012年4月11日 申请日期2010年2月24日 优先权日2009年2月27日
发明者H·W·小欧瓦特 申请人:爱德华兹生命科学公司