用于从血液提取血浆的多部件装置制造方法

用于从血液提取血浆的多部件装置制造方法
【专利摘要】本发明涉及用于从全血分离血浆的多部件装置，其带有样本采集单元（11；12）用于接收全血；过滤器单元（10），其带有具有多个层的分层过滤器用于提取血浆；以及泵送单元，优选柱塞泵（20），以用于产生所述过滤器单元（10）内的局部真空。根据本发明，所述过滤器单元（10）和带有朝向所述过滤器单元（10）延伸的圆锥尖端的血浆收集容器（17）被包含在过滤器芯筒（13）中，其在血浆提取之后可被分开，由此暴露出所述血浆收集容器（17）的所述圆锥尖端（9）用于将样本输入至分析仪中。
【专利说明】用于从血液提取血浆的多部件装置

【技术领域】
[0001]本发明涉及用于从全血分离血浆的多部件装置，其带有样本采集单元用于接收全血；带有多层的分层过滤器的过滤器单元用于提取血浆；以及泵送单元，优选柱塞泵，用于在过滤器单元中产生局部真空。本发明进一步涉及带有多层过滤器单元的过滤器芯筒用于从全血分离血浆。

【背景技术】
[0002]对于从全血分离血浆，除了在实验室中主要使用的离心机，已知的是大量装置用于在床旁护理(PoC)时借助于过滤通过从全血分离血浆来获得非常少量的血浆。
[0003]在最简单的情形下，血浆分离可借助于如在DE 40 15 589 Al (B0EHRINGERMANNHEIM)中所述的多层测试条而被实现，此处在惰性载体层上的传输层被提供用于从输入区域传输样本流体(全血)至测量区域。例如，传输层可由玻璃纤维垫制成，其在输入区域中被血浆分离层覆盖。然而，该过程仅适合于处理测试条的分析仪。
[0004]从EP O 550 950 A2 (SANWA KAGAKU KENKYUSH0)中存在已知的用于分离血液血清和血浆的方法和装置。此文献呈现了用于血浆提取的装置的不同变型，例如此文献在图1至图4中描述了变型，其中血浆分离装置被集成在血液取样器中。借助于局部真空，血液首先被吸入收集容器中，双层分离过滤器设置在其中。在血液样本已经被采集之后，收集容器被连接至排空的流体器皿，血浆通过分离过滤器而被分离并且被收集在流体器皿中。在图5和图6所示的变型中，血浆分离所需要的局部真空借助于柱塞注射器而产生。此外，图9和图10的变型显示一种注射器输入过滤器，其也可被使用来获得血浆。
[0005]从WO 96/24425 Al (FIRST MEDICAL INC.)，尤其是从其的图1 至图 3 和图 8 中，已知用于血浆分离的方法和设备。被称作“血液分离装置”的装置包括过滤器元件、柔性管以及在其端部处的针，该针被插入“血液收集装置”中。借助于包括作用在柔性管上的蠕动泵的运动单元，全血从“血液收集装置”被吸取，并且被泵送穿过过滤器元件，由此血浆被分离，并且能够在过滤器单元的血浆输出开口处被获得用于进一步的用途。当压力被施加时，在过滤器单元处达到相对高的不受控制的压力值，并且当全血被持续吸出时，在收集容器中发生的局部真空是不利的。
[0006]EP I 469 068 Al公开了用于分离和提纯核酸的设备，其包括具有前端部件的圆柱状注射器，在该前端部件中形成第一开口部件，并且容置部件能够将液体保持在其中。固相保持构件被连接至注射器的前端部件，并且在固相保持构件的前端侧处形成流动孔。包括有机聚合体的固相容置在所述固相保持构件中，该有机聚合体在其的表面上具有羟基并且能够吸收和解吸样本溶液中的核酸。在注射器的前端部件中，形成了液体引导表面，其具有的形状的横截面直径朝向固相元件增加。该设备能够被使用于分离和提纯核酸，但是不用作血浆分离装置。
[0007]从US 6, 761,855 BI中，已知一种改进的柱用于使用在复杂化合物的固相合成或提纯中，例如生物分子，以及更确切地寡核苷酸。该柱具有带有足够大直径的顶部孔口，使得流体线或多个流体线束可以高效率将流体分配至柱中。该柱具有上腔体部分，其被配置和调节尺寸来使其与分配吸液管兼容，使得它能够被使用作吸液管尖端来吸入柱。该柱具有带有肩部用于下熔块(lower frit)的预备放置的下腔体部分，以在柱的中心腔体部分中包括固体支撑件。上恪块(upper frit)能够方便地被放置在中心腔体部分中以密封固相树脂。该柱的下端尖端被配置为鲁尔类型(Luer-type)接头来提供公鲁尔连接(male Luerconnect1n)。上腔体部分被配置来与另一个柱的公鲁尔相接合，使得两个或更多个柱来被连续地连接。
[0008]US 4，0461，45A BI显示用于将小剂量的注射器连接至大储存注射器的连接器，用于从储存注射器填充小剂量注射器。连接器具有管状的母对母(female-to-female)联结器，并且能够被装备过滤器元件。因此，可能在大储存注射器内的微粒物质在其传输至小剂量注射器之前被过滤掉。


【发明内容】

[0009]本发明的一个目的在于提出用于从全血分离血浆的装置，其应该是操作简单和经济的，并且此处用于随后应用步骤的血浆样本甚至可从小的血液样本和/或具有高血细胞容量计值的样本中获得，并且此处这些样本可以简单的方式被供给分析仪的输入单元。
[0010]根据本发明，达到这个目的是通过提出将过滤器单元和带有朝向过滤器单元延伸的圆锥尖端的血浆收集容器包含在过滤器芯筒中，其在血浆提取之后是可分离的或者可被分开，由此暴露出血浆收集容器的圆锥尖端用于将样本输入分析仪中。血浆收集容器以其尖端朝向过滤器单元穿透密封件，并且通过支撑元件被保持在其相对端，优选地通过夹紧密封件保持，其具有通向泵送装置(例如柱塞泵)的通道。
[0011]朝向过滤器单元的密封件和支撑元件或过滤器芯筒中的夹紧密封件限定了死体积或补偿体积，其通过透气连接(例如补偿开口或多孔膜)与泵送装置连接。以此方式，过滤器单元将不以不受控制的直接方式(取决于泵送单元的柱塞的操作)遭受压力，但是缓慢地并且以强度均匀减弱的方式遭受压力，压力情形通过分离装置的单独部件的几何形状(例如柱塞泵的吸取体积与过滤器芯筒中的补偿体积之间的比值)和过滤器元件的特征而被确定。
[0012]优选地，过滤器芯筒可被分开或分离，其通过从包含过滤器单元的过滤器壳体拉出、拧下或扭下包含带有圆锥尖端的血浆收集容器的血浆涂抹器。在血浆提取和血浆涂抹器的拆卸之后，带有圆锥尖端的血浆收集容器可借助于此尖端被直接对接至分析仪的输入开口上，并且获得的血浆样本可被吸入分析仪中用于随后的分析物确定。
[0013]本发明的另一个目的在于带有多层过滤器单元的过滤器芯筒用于从全血提取血浆，在其内部具有带有圆锥尖端的血浆收集容器，该圆锥尖端朝向过滤器单元穿透密封件，并且此处血浆收集容器通过夹紧密封件被保持在过滤器芯筒中的其相对端上。过滤器芯筒可布置在或集成或设置在注射器或所谓的采血器(Monovette )中。

【专利附图】

【附图说明】
[0014]本发明现在将参照附图进一步进行解释。其中显示出:
图1以截面图示出了根据本发明的用于从全血分离血浆的装置的第一变型(注射器)；图2是根据图1的装置在血浆提取之后的第一部件；
图3是根据图1的装置在血浆提取之后的第二部件；
图4以截面图示出了根据本发明的用于从全血分离血浆的装置的第二变型(采血器)；图5是根据图4的用于血浆提取的采血器；
图6是根据本发明的用于从全血分离血浆的待插入根据图5的采血器中的过滤器芯筒；以及
图7以截面图示出了图6的过滤器芯筒被插入图5的采血器中。

【具体实施方式】
[0015]所有变型均具有过滤器芯筒13作为共同的元件，或者是样本采集单元(见图1或图3的注射器11)的整体组件或者是分开的部件，其通过使用者被插入样本采集单元(见图4至图7的采血器12)。过滤器芯筒13包括带有多层过滤器的过滤器单元10，并且带有朝过滤器单元10 (血浆尖端)延伸的圆锥尖端的血浆收集容器17。在血浆提取之后，过滤器芯筒13沿着平面ε可以是分开的或分离开的，产生包含血浆收集容器17的血浆涂抹器14和包含过滤器单元10的过滤器壳体8。
[0016]在图1至图3中所示的第一变型具有集成在注射器11中的过滤器芯筒13，该注射器11带有鲁尔锥(Luer cone) 22，其形成在过滤器壳体8上，针可被插入至其上用来采集全血样本。在注射器11的壳体中，柱塞18被布置在其的柱塞壳体20中，该柱塞18能够借助于杆从初始位置被手动地移动至端部位置，如虚线所示，过滤器单元10和带有朝过滤器单元10延伸的圆锥尖端的血浆收集容器17被提供为过滤器芯筒的重要部件。带有可滑动柱塞18的柱塞壳体20用作泵送装置来产生对于血浆分离所需的局部真空。
[0017]在装置激活时，全血样本41通过拉回柱塞18而被吸入过滤器单元10，由此血浆前体或血浆组分40被产生，其移动穿过多层过滤器进入血浆收集容器17的尖端9，该多层过滤器包括深层过滤器3、用于完全移除固体血液组分(主要是红血球，RBCs)的小孔阻塞膜4和侧向栅格5。
[0018]血浆收集容器17以它的尖端9朝向过滤器单元10穿透密封件15，并且通过支撑元件被保持和密封在相对的开放端，优选地通过夹紧密封件27，其具有朝向泵送装置(柱塞部件20)的通道。在此通道中，提供了朝向泵送装置的疏水的、透气的元件16(液体塞)。这将阻止分离出的血浆流出穿过与尖端9相对的通道。
[0019]朝向过滤器单元10的密封件15和朝向柱塞壳体20的夹紧密封件27限定过滤器芯筒13中的补偿体积21，其通过透气通道被连接至注射器11的泵送装置，例如在夹紧密封件27或多孔膜中的补偿开口 25。
[0020]在根据图1至图3的装置的第一变型中，血浆提取可以按如下被实施:
-从无菌包装中取出带有集成的过滤器芯筒13的注射器11。
[0021]-将针插入至鲁尔锥22上。
[0022]-使用针穿刺所选择的血液容器。
[0023]-通过拉回柱塞18吸入血液样本，直至其碰上塞。
[0024]-将柱塞杆锁在锁定位置24。
[0025](选项:柱塞杆可以被折断来避免内部流动方向的反向或者压力扰动，以及所获得的血浆在高血细胞容量计值和/或小样本体积时引起的任何污染。)
例如，过滤器单元10的深层过滤器3可由玻璃纤维制成而不带有粘合剂(典型地FV-2，Whatman Inc.,分别地 DE 40 15 589 Al 或 EP O 239 002 Al B5hringer-Mannheim)，其带有的保留范围(retent1n range)是从0.5 μπι至10 μπι，更好地从I μπι至5 μπι，优选地小于3 μπι。红血球(RBCs)将在深层过滤器3的薄玻璃纤维上聚集，而不爆发或过度地影响流动流量。
[0026]-取决于过滤器单元10的横截面和血细胞容量计上的“血浆前体”或“血浆组分” 40将形成，其能够无阻挡地穿过阻塞膜4。不被深层过滤器阻挡的剩余的RBCs通过阻塞膜4被滤出。为此目的，阻塞膜4具有的孔尺寸明显小于深层过滤器3的孔尺寸，即小于400 nm的孔直径，优选地小于200 nm。通过结合深层过滤器3与随后的阻塞膜4，由于深层过滤器3的孔尺寸已经保持了更大部分的血细胞，但是不阻止血浆组分的流动，以及由于阻塞膜4的更小的孔尺寸，其将可靠地保持剩下的血细胞，但是由于有限的孔数量，过滤器将会很快阻塞，如果前述的深层过滤器4存在，能够实现血细胞的可靠分离而不阻塞过滤器，由此使得其能够获得足够大体积的血浆样本。
[0027]-不超过500mbar，更好地不超过300 mbar，理想地100 mbar至150 mbar的局部真空在过滤器单元10中产生，其与过滤器单元10的几何形状(补偿体积21与柱塞壳体20的吸取体积23的比值)一起将确定流量，并且由此确定特别地作用在过滤器单元10的阻塞膜4内的RBCs上的剪切力。RBCs的爆发(溶血现象)能够通过优化补偿体积21而有效地被阻止。
[0028]-通过有效地阻止阻塞膜4紧密地“密封”，过滤器单元10的侧向栅格5允许在阻塞膜4的后面的血浆来被收集和吸出朝向血浆收集容器17。一方面，侧向栅格5由于其栅格结构用作对于阻塞膜4的非连续支撑件，使血浆在阻塞膜4的输出侧上流出。此外，通过形成通道，栅格结构使离开阻塞膜4区域上方的血浆能朝向血浆收集容器17聚集。
[0029](可替代地，侧向栅格5的此功能也可以通过构造密封件15的一侧面对阻塞膜而提供，例如通过冲压，或者以其它方式提供其表面足够的粗糙度。)
-血浆提取也由于下列情况而终止:
-当阻塞膜4被血液的微粒组分阻塞时，或者
-尤其在血细胞容量计值小于40%的情形下，当被疏水的、透气元件16约束的血浆收集容器17的内腔被完全填充以血浆时，通过在血浆收集容器17的端部处或者在夹紧密封件27的通道中的疏水的、透气元件16 (液体塞)，其终止进一步血浆提取。
[0030]-借助于在血浆收集容器17上的标记，人能够通过视觉检查可选地确定是否已经获得所需量的血浆。
[0031]-注射器11的过滤器壳体8(见图2中的箭头26)从柱塞部件20被拧下或扭下，并且由此过滤器芯筒13沿着平面ε被划分成包含过滤器单元10的第一部件和包含带有圆锥尖端的血浆收集容器17的血浆涂抹部件14，血浆收集容器17的尖端9由此被暴露(图3)0
[0032]在所示的变型中，与带有它的更小的密封表面的血浆收集容器17的密封件15相比，在由于壳体的进一步转动或拉出通风通道19暴露在壳体壁中之前，夹紧密封件27的内在更大的静态摩擦将确保血浆收集容器17的尖端9安全脱离对接，这些通道将允许在柱塞壳体20中的吸取体积23与补偿体积21之间的快速压力补偿，或者通过部分多孔的夹紧密封件27和/或通过补偿开口 25。
[0033]早期脱离对接也将确保在分离过程期间在血浆收集容器17的尖端9处不会发生不可预见的复杂化和污染。
[0034]如果在吸取体积23与补偿体积21之间的压力补偿被延迟，在血浆收集容器17的端部处的夹紧密封件27中的液体塞16也将阻止在尖端9的点处的区域中血浆样本的分馏(fract1nating)ο
[0035](可替代地，血浆收集容器17的尖端9可被设计为鲁尔锥。)
-使至少部分地以获得的血浆被填充的血浆收集容器17 (加上用作把手的柱塞壳体20)对接至分析仪的输入开口上，该分析仪在此处未进一步示出。
[0036]-通过分析仪装置从对接至分析仪的输入开口上的血浆收集容器17吸取血浆样本使它进入分析仪。补偿开口 25，或者可替代地，夹紧密封件27的多孔区域，允许血浆收集容器17的完全排出。
[0037]-在分析仪中分析测定包含在根据本发明已经获得的血浆样本中的物质，例如血红蛋白值。
[0038]在根据图4至图7的装置的第二变型中，血浆提取可以按如下被实施:
-从无菌包装中取出如图5中的采血器12。
[0039]-从柱塞壳体20拧下带有穿刺膜29的接合器帽28。
[0040]-根据图4将过滤器芯筒13放置在接合器帽28与柱塞壳体20之间。
[0041]-在采血器12中产生局部真空，其通过-拉回柱塞18直至它接触塞
-如虚线所示的，将柱塞杆锁定在锁定位置24中(可选地:折断柱塞杆来避免内部流动方向的反向)
-使接合器帽28的穿刺膜29对接至穿刺针上，例如蝶形的。
[0042]-借助于在采血器12中有效的局部真空吸取血液样本。
[0043]例如，过滤器单元10的深层过滤器3可由玻璃纤维制成而不带有粘合剂(典型地 FV-2, Whatman Inc.,分别地 DE 40 15 589 Al 或 EP O 239 002 AlB5hringer-Mannheim)，其带有的保留范围是从0.5 μπι至10 μπι，更好地从I μπι至5μ m，优选地小于3 μ m。红血球(RBCs)将在深层过滤器3的薄玻璃纤维上聚集，而不爆发或过度地影响流动流量。
[0044]-取决于过滤器单元10的横截面和血细胞容量计上的“血浆前体”或“血浆组分” 40将形成，其能够无阻挡地穿过阻塞膜4。不被深层过滤器阻挡的剩余的RBCs通过阻塞膜4被滤出(图4)。为此目的，阻塞膜4具有的孔尺寸显著小于深层过滤器3的孔尺寸，即小于400 nm的孔直径，优选地小于200 nm。通过结合深层过滤器3与随后的阻塞膜4，由于深层过滤器3的孔尺寸已经保持了更大部分的血细胞，但是不阻止血浆组分的流动，由于随后的阻塞膜4的更小的孔尺寸，其将可靠地保持剩下的血细胞，但是由于阻塞膜有限的孔数量，其将会很快阻塞，如果前述的深层过滤器4存在，能够实现血细胞的可靠分离而不阻塞过滤器，由此使得其获得足够大体积的血浆样本是可能的。
[0045]-不超过500mbar，更好地不超过300 mbar，理想地100 mbar至150 mbar的局部真空在过滤器单元10中产生，其与过滤器单元10的几何形状(补偿体积21与柱塞壳体20的吸取体积23的比值)一起将确定流量，并且由此确定特别地作用在过滤器单元10的阻塞膜4内的RBCs上的剪切力。RBCs的爆发(溶血现象)能够通过优化补偿体积21而有效地被阻止。
[0046]-通过有效地阻止阻塞膜4紧密地“密封”，过滤器单元10的侧向栅格5允许在阻塞膜4的后面的血浆来被收集和吸出朝向血浆收集容器17 (也见于注射器变型)。
[0047](作为可替代的选择，侧向栅格5的此功能可以由构造密封件15的一侧面朝阻塞膜而提供，例如通过冲压，或者以其它方式提供其表面足够的粗糙度。)
-血浆提取也由于下列情况而终止:
-当阻塞膜4被血液的微粒组分阻塞时，或者
-尤其在血细胞容量计值小于40%的情形下，当被疏水的、透气元件16约束的血浆收集容器17的内腔被完全填充以血浆时，通过在血浆收集容器17的端部处或者在夹紧密封件27的通道中的疏水的、透气元件16 (液体塞)，其终止进一步血浆提取。
[0048]-借助于在血浆收集容器17上的标记，人能够通过视觉检查再一次确定是否已经获得所需量的血浆。
[0049]-采血器12的前面部件从柱塞部件20被拧下或扭下，并且由此插入的过滤器芯筒13沿着平面ε被划分成包含过滤器单元10的过滤器壳体8和包含带有圆锥尖端的血浆收集容器17的血浆涂抹部件14，血浆收集容器17的尖端9由此被暴露(图7)。为了易于操作，血浆涂抹器14保持与过滤器壳体20 (图7)连接。在这些部件已经被分开之后，该装置与图3所示相应。
[0050]该过程的另外的步骤相应于根据本发明的装置的第一变型所述的那些步骤。
【权利要求】
1.一种用于从全血分离血浆的多部件装置，其包括:样本采集单元(11 ;12)，其用于接收全血；过滤器单元(10)，其带有分层的过滤器，所述分层的过滤器具有多个层用于提取血浆；以及泵送单元，优选柱塞泵(20)，以用于在过滤器单元(10)中产生局部真空；其特征在于，所述过滤器单元(10)和具有朝向所述过滤器单元(10)延伸的圆锥尖端的血浆收集容器(17)被包含在过滤器芯筒(13)中，其中所述血浆收集容器(17)的所述圆锥尖端(9)朝向所述过滤器单元(10)穿透密封件(15)，并且所述收集容器(17)通过支撑元件被保持在其的相对端上，优选地通过夹紧密封件(27)，其具有通向所述泵送装置的通道，以及其中所述过滤器芯筒(13)在血浆提取之后是可分开的，由此暴露出所述血浆收集容器(17)的所述圆锥尖端(9)用于将样本输入至分析仪中。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，朝向所述过滤器单元(10)的所述密封件(15)和所述过滤器芯筒(13)中的所述支撑元件限定补偿体积(21)，其通过透气连接与所述泵送装置连接，例如通过补偿开口(25)或多孔膜。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于，所述过滤器芯筒(13)通过从包含所述过滤器单元(10)的过滤器壳体(8)拉动、拧下或扭下包括带有其圆锥尖端的所述血浆收集容器(17)的血浆涂抹器(14)是可分开的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其特征在于，通向所述泵送装置的所述通道包括疏水的、透气的元件(16)。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的装置，其特征在于，所述过滤器单元(10)的多层分层的过滤器包括深层过滤器(3 )、阻塞膜(4 )和侧向栅格(5 )。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其特征在于，所述过滤器芯筒(13)被设置或者集成在柱塞注射器(11)中或者可被插入所述注射器中。
7.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其特征在于，所述过滤器芯筒(13)被设置在采血器(12 )的内部中或者集成在其中，或者可被插入所述采血器中。
8.根据权利要求6或7所述的装置，其特征在于，所述注射器(11)或所述采血器(12)的所述柱塞(18)在血浆提取之前在其初始位置放置成抵靠所述过滤器芯筒(13)的支撑元件，并且在血浆提取终止时锁入锁定位置(24)中。
9.一种用于从全血提取血浆的带有多层过滤器单元(10)的过滤器芯筒(13)，其特征在于，所述过滤器芯筒(13)在其内部具有圆锥形的血浆收集容器(17)，其的尖端(9)朝向所述过滤器单元(10)穿透密封件(15)，所述血浆收集容器(17)通过支撑元件被保持在所述过滤器芯筒(13 )中，优选地通过在其另一端的夹紧密封件(27 )。
10.根据权利要求9所述的过滤器芯筒(13)，其特征在于，抵靠所述过滤器单元(10)的所述密封件(15)和所述过滤器芯筒(13)中的所述支撑元件限定补偿体积(21 )，并且所述支撑元件具有透气的补偿开口(25)或者多孔膜。
11.根据权利要求9或10所述的过滤器芯筒(13)，其特征在于，所述过滤器芯筒(13)通过从包含所述过滤器单元(10)的过滤器壳体(8)拉出、扭下或拧下包括圆锥形的血浆收集容器(17)的血浆涂抹器(14)是可分开的，由此暴露出所述血浆收集容器(17)的所述尖端(9)用于将样本输入至分析仪中。
【文档编号】G01N1/40GK104519976SQ201380042324
【公开日】2015年4月15日 申请日期:2013年8月7日 优先权日:2012年8月9日
【发明者】许默 H. 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司