中药提取过程动态趋势在线紫外分析方法
【专利摘要】本发明公开了一种中药提取过程动态趋势在线紫外分析方法，该方法包括实时采样、紫外参考光谱及提取液光谱检测、吸光度求取、光谱预处理以及吸光度变化率计算等步骤，通过分析吸光度变化情况来进行中药提取过程的动态趋势分析。该方法经过后期离线紫外以及固含物含量检测的验证，可以准确的反映药物提取过程的进行程度，提高过程的在线质量控制水平，快速、非破坏性、实时获取提取过程中的质量信息，及时发现与纠正异常操作，保证中药产品安全、稳定、有效。
【专利说明】中药提取过程动态趋势在线紫外分析方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及中药的提取生产过程在线质量控制和监管，尤其涉及一种中药提取过 程动态趋势在线紫外分析方法。
【背景技术】
[0002] 在我国中药制药工业多年的快速发展中，中药现代化发挥了关键的作用，当前中 药生产加工工艺过程包括提取、浓缩、分离、干燥、药物成型等操作单元。其中有效成分的提 取是中药生产的关键环节之一，目前中药的提取生产过程基本上没有客观化的条件控制以 及质量检测，基本依靠人工经验控制和离线检测分析方法，存在着分析结果滞后的缺陷，生 产自动化程度低，缺乏对生产过程质量的控制，不同批次、不同厂家的同一产品在质量上经 常存在差异，缺乏统一的科学的质量控制标准，导致疗效的不稳定和重现性差。因此，需要 提升提取过程的在线质量控制水平，以达到可以快速、非破坏性、实时获取提取过程中质量 信息，及时发现与纠正异常操作，保证中药产品安全、稳定、有效。
[0003] 常用的中药检测方法主要包括高效液相色谱法（HPLC)和光谱法。尽管HPLC分析 准确，但样品预处理复杂、分析时间长（约30min)，分析人员工作量大，难以实现在线分析。 而光谱分析法以其速度快且无损的特点被广泛用于实时在线分析。另外，由于水和乙醇对 紫外波段没有吸收，因此紫外光谱可以有效反应提取液中紫外活性成分的含量，同时，根据 朗伯比尔定律可以判断提取液中紫外活性成分的含量变化。
[0004] 现有的国内发明专利（申请号：200710063804. 6,2010年12月08日授权）提出 了一种制药过程中药物成分的在线紫外光谱检测系统。该系统主要用于紫外定量分析，需 要配备参比液、清洗液、标准液、稀释液等，以蠕动泵组的方式对待测样品进行稀释与混合。 然而，该发明专利并未涉及中药提取过程的进程分析。
[0005] 国内发明专利（申请号：201310350212.8)针对中药提取过程，提出了在线紫外光 谱检测方法与系统，并实现了对中药提取液的自动取样、自动配比稀释、自动获取光谱、自 动清洗等功能。本发明在该专利的基础上，收集实时测量得到的药液紫外吸光度曲线，计算 吸光度特征值的变化率，从而实现对药液提取过程的动态趋势分析。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种中药提取过程动态趋势在线紫 外分析方法。
[0007] 本发明的目的是提出一种中药提取过程动态趋势在线紫外分析方法，该方法在中 药提取过程动态趋势在线紫外分析系统上实现，所述系统包括：提取罐循环管路、旁通手动 阀、冷却器入口温度传感器、进样手动阀、水冷却器、冷却器出口温度传感器、进样电磁阀、 放样电磁阀、样品定量管、放空电磁阀、回样电磁阀、回样手动阀、水入口管路、进水电磁阀、 水定量杯、排水电磁阀、混合采样池、搅拌电机、搅拌桨、视窗、紫外光纤、排污电磁阀、排污 管道、光源、紫外光纤、视窗、紫外光谱仪、PLC主机、温度测量模块和电磁阀组及电机驱动模 块、数字通讯模块、双绞线、监控计算机。
[0008] 所述提取罐循环管路主管路中安装手动阀，旁路依次与冷却器入口温度传感器、 进样手动阀、水冷却器、冷却器出口温度传感器、进样电磁阀、样品定量管、回样电磁阀、回 样手动阀相连形成循环管路，其中，样品定量管上下端另外分别与放空电磁阀和排样电磁 阀相连；水入口管路依次与进水电磁阀、水定量杯、排水电磁阀、混合池与采样池、排污电磁 阀相连；混合采样池顶部与放样电磁阀相连，底部两侧有视窗，搅拌电机与搅拌桨相连并伸 入混合采样池内部；排污管道分别与排污电磁阀和水定量杯的溢流管相连；
[0009] 所述光源直接受紫外光谱仪的控制；光源依次与紫外光纤、视窗、紫外光纤、紫外 光谱仪相连；
[0010] 所述PLC主机分别与温度测量模块和电磁阀组及电机驱动模块相连；温度测量模 块与冷却器入口温度传感器、冷却器出口温度传感器相连；电磁阀组及电机驱动模块与进 样电磁阀、放样电磁阀、回样电磁阀、放空电磁阀、进水电磁阀、排水电磁阀、排污电磁阀和 搅拌电机相连；监控计算机通过双绞线与数字通讯模块相连；数字通讯模块分别与紫外光 谱仪和PLC主机相连。
[0011] 在线紫外分析方法包括以下步骤：
[0012] (1)关闭光源，利用紫外光谱仪进行紫外光谱快速检测，记录得到的暗光谱SdaA ; 利用冷却器入口温度传感器检测工艺管路温度，令有效采样次数k = 0,并记录初始温度值 ?\ (0);设定滤波窗口宽度、光谱仪积分时间及采样测量周期Ts ;
[0013] (2)对管路温度进行实时采样，令At A + 1，利用冷却器入口温度传感器得到当 前工艺管路温度?\ (k)，结合前一次采样值?\ (k-Ι)，若(k) >?\ (k-Ι)且1^〈1\ (k) <T2th，或 I\(k) > T2th，则工艺运行满足在线分析仪工作要求，说明工艺已进入提取状态且循环正常， 执行步骤3,对提取液进行采样；反之，则工艺运行不满足工作要求，令k = 0,记录当前温度 值为(0)，并重新执行步骤2 ;其中，Tlth为判断工艺处于提取状态的阈值、T2th为判断工艺 处于保持沸腾状态的阈值；
[0014] (3)进行提取液采样测量，自动配比及积分时间调节，设备排污与清洗，具体包括 以下子步骤：
[0015] (3. 1)参考光谱测量：打开进水电磁阀，向水定量杯充水；待水定量杯充满后，溢 流水流入排污管道，此时关闭进水电磁阀、排污电磁阀，并打开排水电磁阀，待定量水进入 混合采样池后，测量参考光谱，并记录所得到的参考光谱S Mf ;
[0016] (3.2)自动配比稀释与混合：关闭进样电磁阀与回样电磁阀，打开放样电磁阀与 放空电磁阀，使样品定量管中的样品全部流入混合采样池；同时打开搅拌电机，启动搅拌桨 使提取液与溶剂混合均匀，并完成稀释；之后再关闭放样电磁阀与放空电磁阀；重复此步 骤直到加入规定罐数的提取液；
[0017] (3. 3)提取液光谱检测：打开光源，利用紫外光谱仪测量提取液光谱StM ;
[0018] (3. 4)混合液排污与清洗：打开排污电磁阀，将混合液全部流入排污管道后，再关 闭排污电磁阀；再打开进水电磁阀、排水电磁阀使水直接进入混合采样池，并打开搅拌电机 帮助清洗；清洗完毕后关闭进水电磁阀、排水电磁阀，再打开排污电磁阀将污水排走，完成 后关闭揽祥电机；
[0019] (3. 5)吸光度曲线求取及光谱预处理：由光谱StM和SMf及SdaA按下式求取吸光 度A，
[0020]
【权利要求】
1. 一种中药提取过程动态趋势在线紫外分析方法，该方法在中药提取过程动态趋势 在线紫外分析系统上实现，所述系统包括：提取罐循环管路（1)、旁通手动阀（2)、冷却器 入口温度传感器（3)、进样手动阀（4)、水冷却器（5)、冷却器出口温度传感器（6)、进样电 磁阀（7)、放样电磁阀（8)、样品定量管（9)、放空电磁阀（10)、回样电磁阀（11)、回样手动 阀（12)、水入口管路（13)、进水电磁阀（14)、水定量杯（15)、排水电磁阀（16)、混合采样 池（17)、搅拌电机（18)、搅拌桨（19)、视窗（20)、紫外光纤（21)、排污电磁阀（22)、排污管 道（23)、光源（24)、紫外光纤（21)、视窗（20)、紫外光谱仪（25)、PLC主机（28)、温度测量 模块（26)和电磁阀组及电机驱动模块（27)、数字通讯模块（29)、双绞线（30)、监控计算机 (31);所述提取罐循环管路（1)主管路中安装手动阀（2)，旁路依次与冷却器入口温度传感 器（3)、进样手动阀（4)、水冷却器（5)、冷却器出口温度传感器（6)、进样电磁阀（7)、样品定 量管（9)、回样电磁阀（11)、回样手动阀（12)相连形成循环管路，其中，样品定量管（9)上 下端另外分别与放空电磁阀（10)和排样电磁阀（8)相连；水入口管路（13)依次与进水电 磁阀（14)、水定量杯（15)、排水电磁阀（16)、混合池与米样池（17)、排污电磁阀（22)相连； 混合采样池（17)顶部与放样电磁阀（8)相连，底部两侧有视窗（20)，搅拌电机（18)与搅拌 桨（19)相连并伸入混合采样池（17)内部；排污管道（23)分别与排污电磁阀（22)和水定 量杯（15)的溢流管相连；所述光源（24)直接受紫外光谱仪（25)的控制；光源（24)依次与 紫外光纤（21)、视窗（20)、紫外光纤（21)、紫外光谱仪（25)相连；所述PLC主机（28)分别 与温度测量模块（26)和电磁阀组及电机驱动模块（27)相连；温度测量模块（26)与冷却器 入口温度传感器（3)、冷却器出口温度传感器（6)相连；电磁阀组及电机驱动模块（27)与 进样电磁阀（7)、放样电磁阀（8)、回样电磁阀（11)、放空电磁阀（10)、进水电磁阀（14)、排 水电磁阀（16)、排污电磁阀（22)和搅拌电机（18)相连；监控计算机（31)通过双绞线（30) 与数字通讯模块（29)相连；数字通讯模块（29)分别与紫外光谱仪（25)和PLC主机（28) 相连；其特征在于，包括以下步骤： (1) 关闭光源（24)，利用紫外光谱仪（25)进行紫外光谱快速检测，记录得到的暗光谱 SdaA ;利用冷却器入口温度传感器（3)检测工艺管路温度，令有效采样次数k = 0,并记录初 始温度值?\ (0);设定滤波窗口宽度、光谱仪积分时间及采样测量周期Ts ; (2) 对管路温度进行实时采样，令，利用冷却器入口温度传感器（3)得到当 前工艺管路温度?\ (k)，结合前一次采样值?\ (k-Ι)，若(k) >?\ (k-Ι)且1^〈1\ (k) <T2th，或 I\(k) > T2th，则工艺运行满足在线分析仪工作要求，说明工艺已进入提取状态且循环正常， 执行步骤3,对提取液进行采样；反之，则工艺运行不满足工作要求，令k = 0,记录当前温度 值为?\ (0)，重新执行步骤2 ;其中，Tlth为判断工艺处于提取状态的阈值、T2th为判断工艺处 于保持沸腾状态的阈值； (3) 进行提取液采样测量，自动配比及积分时间调节，设备排污与清洗，具体包括以下 子步骤： (3. 1)参考光谱测量：打开进水电磁阀（14)，向水定量杯（15)充水；待水定量杯（15) 充满后，溢流水流入排污管道（23)，此时关闭进水电磁阀（14)、排污电磁阀（22)，并打开排 水电磁阀（16)，待定量水进入混合采样池（17)后，测量参考光谱，并记录所得到的参考光 谱 Sref ; (3. 2)自动配比稀释与混合：关闭进样电磁阀（7)与回样电磁阀（11)，打开放样电磁阀 (8)与放空电磁阀（10)，使样品定量管（9)中的样品全部流入混合采样池（17);同时打开 搅拌电机（18)，启动搅拌桨（19)使提取液与溶剂混合均匀，并完成稀释；之后再关闭放样 电磁阀（8)与放空电磁阀（10);重复此步骤直到加入规定罐数的提取液； (3. 3)提取液光谱检测：打开光源（24)，利用紫外光谱仪（25)测量提取液光谱StM ; (3. 4)混合液排污与清洗：打开排污电磁阀（22)，将混合液全部流入排污管道（23)后， 再关闭排污电磁阀（22);再打开进水电磁阀（14)、排水电磁阀（16)使水直接进入混合采 样池（17)，并打开搅拌电机（18)帮助清洗；清洗完毕后关闭进水电磁阀（14)、排水电磁阀 (16)，再打开排污电磁阀（22)将污水排走，完成后关闭搅拌电机（18); (3. 5)吸光度曲线求取及光谱预处理：由光谱Stc;m、SMf及SdaA按下式求取吸光度A，
根据紫外光谱仪（25)提供的转换参数将像素点转换为对应波长，对得到的吸光度A 的序列进行紫外波段提取、线性插值、坏点去除及滤波处理，得到预处理后的有效吸光度序 列：{A(i)}，i = ni，. . .，n2，其中，ηι为有效光谱波段的最小波长，n2为有效光谱波段的最大 波长，i的单位为纳米； 经过以上步骤，完成当前时刻的光谱采样及预处理； (4) 计算吸光度变化率 (4. 1)计算吸光度特征值：根据步骤3得到的有效吸光度序列，选取吸光度特征峰区 域，求取该区域吸光度均值，作为当前吸光度序列特征值C(k):
其中，η/n2'分别为特征峰区域两端首尾波长，A⑴为i波长下的吸光度值； (4. 2)得到特征值序列并计算吸光度变化率：基于每次测量得到的吸光度特征值组成 吸光度特征值序列{C (t) 11 = 1，…，k}，如果上述序列元素个数k小于滤波窗口宽度，则返 回步骤2,继续收集下一时刻吸光度；若序列元素个数k大于或等于滤波窗口宽度，则首先 采取左侧窗口多项式滤波方法进行滤波，得到滤波后的特征值序列{C f (t) 11 = 1，…，k}，根 据下式计算当前吸光度特征值的变化率I (k):
根据变化率I (k)确定吸光度的变化情况，以判断药液的提取情况； (4. 3)数据保存与显示：将测量得到的参考光谱、提取液光谱、暗光谱、提取时间、吸光 度保存到后台数据库，实时显示系统当前测量得到的参考光谱、提取液光谱、吸光度以及吸 光度变化率； (5) 根据步骤4. 2得到的当前吸光度变化率I (k)，并结合之前时刻所得到的变化率数 据，对中药提取过程进行动态趋势分析：如果连续η个变化率保持在阈值T之内，则判断提 取过程已进入稳定阶段，其中，Τ值选取5%?10%，η的设定原则为：满足η次采样时间 nTs占据该种类药物平均提取时间的此时系统提醒用户提取达到停点要求，同时转 8 4 到步骤2,进入下一周期的测量；若变化率未满足稳定条件，直接转到步骤2,进入下一周期 测量。
【文档编号】G01N21/33GK104122221SQ201410377580
【公开日】2014年10月29日 申请日期:2014年8月3日 优先权日:2014年8月3日
【发明者】刘薇, 戴连奎, 付静, 张志强 申请人:北京康仁堂药业有限公司, 杭州派析光电科技有限公司