用于检测大肠癌的生物标志物的制作方法

本发明涉及能够用于检测大肠癌的新型的蛋白质或者肽生物标志物。

背景技术：

大肠癌(crc)是在世界中频率最高的癌症之一，用于crc的有效的生物标志物的开发对于提高人的生存率是不可或缺的。但是，目前使用的大肠癌的诊断法都是便潜血、cea等精度非常低的诊断法，并未找到能够在早期高精度地诊断大肠癌的新的生物标志物，迫切需求血中生物标志物。

迄今为止，尽管通过大规模的组学研究而发现了多个癌症相关因子以及癌症的生物标志物候选，但尚未存在达到临床应用的血中生物标志物。作为证实这一点的证据，近年来的由美国食品药品监督管理局(fda)承认的生物标志物极少，为每年两件以下。一般认为，该停滞的原因之一是在生物标志物开发的策略上存在严重的问题。

以往，在许多临床检查中，蛋白质生物标志物的检测通过基于抗体的定量化分析法(主要使用酶联抗体免疫测定法(elisa))来进行。这些方法大大地依赖于抗体的品质，因此精度、特别是特异性存在问题，并且难以同时评价多项目的标志物候选。

由于质谱仪(ms)的最近进展，临床检查法已出现发生重大变化的可能性。作为其理由，是因为作为代表定向蛋白质组学的方法的选择反应监测/多重反应监测法(srm/mrm)不仅能够以高精度进行生物标志物蛋白质的定量，还能够对多项目的标志物同时进行定量。在以前的报告中，whiteaker等人使用srm/mrm法来实施患者血浆中的多项目的乳腺癌生物标志物候选蛋白质的定量(参照非专利文献1)。除此以外，也包括本发明人等的课题组的报告在内，还报告了一些使用srm/mrm法而验证了各种癌症的生物标志物候选蛋白质的例子(参照非专利文献2～4)。

因此，使用了srm/mrm法的定向蛋白质组学成为用于发现生物标志物的强有力的工具。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：whiteaker,j.etal.,nat.biotechnol.29,625-634(2011)

非专利文献:2：kume,h.etal.,mol.cell.proteomics13,1471-1484(2014)

非专利文献3：muraoka,s.etal.,j.proteomeres.11,4201-4210(2012)

非专利文献4：narumi,r.etal.,j.proteomeres.11,5311-5322(2012)。

技术实现要素：

发明要解决的课题

本发明的目的在于提供一种用于早期检测大肠癌的生物标志物。

用于解决课题的方案

本发明人等首先从pubmed的文献检索中检索crc生物标志物候选蛋白质。为了在血中检测这些生物标志物候选蛋白质，着眼于血中的细胞外囊泡(ev)。这是因为，ev不仅作为细胞间通信的中介者而起作用这点最近备受关注，而且ev被认为与各种疾病的发病和进展有关，一般认为包含较多的生物标志物候选。另外，在要使用质谱仪来检测血液中的微量的蛋白质时，由于白蛋白等血液中大量存在的夹杂蛋白质，有时会阻碍微量的标志物候选蛋白质的检测。但是，当对血液中的ev进行纯化时，大量的夹杂蛋白质被除去，因此能够检测出ev中的微量的生物标志物候选蛋白质。因此，ev含有蛋白质被认为是有希望的生物标志物候选。

本发明人等在通过文献检索而找到的生物标志物候选蛋白质中对有存在于血中ev的可能性的蛋白质缩减候选，使用srm/mrm法来进行这些蛋白质的定量。作为其结果，确定了用于crc的早期诊断的一些生物标志物候选，从而完成了本发明。

即，本发明的方案如下所述：

[1]一种用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其由下面的1至22的22个蛋白质中的至少一个蛋白质或者1至22的蛋白质的部分肽中的至少一个肽构成：

1.膜联蛋白a11(annexina11)(anxa11)(序列号1)；

2.膜联蛋白a3(annexina3)(anxa3)(序列号2)；

3.膜联蛋白a4(annexina4)(anxa4)(序列号3)；

4.腱生蛋白-n(tanascin-n)(tnn)(序列号4)；

5.转铁蛋白受体蛋白1(transferrinreceptorprotein1)(tfrc)(序列号5)；

6.葡萄糖转运蛋白-1(glut-1)(slc2a1)(序列号6)；

7.补体成分c9(complementcomponentc9)(c9)(序列号7)；

8.cd88抗原(cd88antigen)(c5ar1)(序列号8)；

9.78kda葡萄糖调节蛋白(78kdaglucose-regulatedprotein)(hspa5)(序列号9)；

10.α-1-酸性糖蛋白(α-1-acidglycoprotein)(orm1)(序列号10)；

11.基质金属蛋白酶9(matrixmetalloproteinase-9)(mmp9)(序列号11)；

12.血管生成素-1(angiopoietin-1)(angpt1)(序列号12)；

13.cd67抗原(cd67antigen)(ceacam8)(序列号13)；

14.粘蛋白-5b(mucin-5b)(muc5b)(序列号14)；

15.衔接蛋白grb2(adapterproteingrb2)(grb2)(序列号15)；

16.膜联蛋白a5(annexina5)(anxa5)(序列号16)；

17.嗅觉介导素-4(olfactomedin-4)(olfm4)(序列号17)；

18.中性氨基酸转运蛋白b(0)(neutralaminoacidtransporterb(0))(slc1a5)(序列号18)；

19.三肽基肽酶-1(tripeptidyl-peptidase1)(tpp1)(序列号19)；

20.热休克相关70kda蛋白2(heatshock-related70kdaprotein2)(hspa2)(序列号20)；

21.蛋白酶体亚基α型-5(proteasomesubunitalphatype-5)(psma5)(序列号21)；或者

22.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophilgelatinase-associatedlipocalin)(lcn2)(序列号22)。

[2]根据[1]的用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其中，是将[1]的1至22的22个蛋白质中的两个以上的蛋白质或者1至22的蛋白质的部分肽中的两个以上的肽组合而成的。

[3]根据[1]或[2]的用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其中，[1]的1至22的蛋白质的部分肽是由通过序列号23至59表示的氨基酸序列构成的肽。

[4]根据[1]的用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其中，由下面的12个蛋白质中的至少一个蛋白质或者该12个蛋白质的部分肽中的至少一个肽构成：

1.膜联蛋白a11(序列号1)；

2.膜联蛋白a3(序列号2)；

3.膜联蛋白a4(序列号3)；

4.腱生蛋白-n(序列号4)；

5.转铁蛋白受体蛋白1(序列号5)；

6.葡萄糖转运蛋白-1(序列号6)；

8.cd88抗原(序列号8)；

11.基质金属蛋白酶9(序列号11)；

16.膜联蛋白a5(序列号16)；

17.嗅觉介导素-4(序列号17)；

19.三肽基肽酶1(序列号19)；或者

22.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(序列号22)

[5]根据[4]的用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其中，是将[4]的12个蛋白质中的2个以上的蛋白质或者该12个蛋白质的部分肽中的2个以上的肽组合而成的。

[6]根据[4]或[5]的用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其中，[4]的12个蛋白质的部分肽是由通过序列号23～34、37、38、43、44、53、54、56及59表示的氨基酸序列构成的肽。

[7]根据[1]的用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其中，所述大肠癌生物标志物由膜联蛋白a4或膜联蛋白a11或者它们的部分肽构成。

[8]根据[7]的用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其中，是将膜联蛋白a4和膜联蛋白a11或者将膜联蛋白a4的部分肽和膜联蛋白a11的部分肽组合而成的。

[9]根据[7]或[8]记载的用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其中膜联蛋白a4及膜联蛋白a11的部分肽是由通过序列号23、24、27及28表示的氨基酸序列构成的肽。

[10]一种用于检测大肠癌的大肠癌生物标志物，其是将[1]至[9]中任一项的大肠癌生物标志物和cea组合而成的。

[11]一种大肠癌的检测方法，其包括对生物体试样中的[1]～[10]任一项的大肠癌生物标志物进行测定。

[12]一种大肠癌检测方法，其对生物体试样中的[1]～[10]任一项的大肠癌生物标志物进行测定，当该生物标志物与健康正常人相比较以高浓度存在时，判断为患有大肠癌。

[13]根据[11]或[12]的大肠癌检测方法，其中，生物体试样为血液中的细胞外囊泡(ev)。

[14]根据[11]～[13]中任一项的大肠癌检测方法，其中，检测通过免疫学测定法或者质谱法来进行。

[15]一种大肠癌检测试剂盒，其包含针对生物体试样中的[1]～[10]中任一项的大肠癌生物标志物的抗体。

本说明书包含作为本申请的优先权的基础的日本专利申请第2017-129941号的公开内容。

发明的效果

能够通过本发明的生物标志物来高灵敏度且高特异性地检测大肠癌，特别是能够检测早期的大肠癌。并且，通过将生物标志物进行组合，能够进一步高灵敏度且高特异性地进行检测。

附图说明

图1是示出用于探索细胞外囊泡(ev)中的大肠癌标志物的策略的图。在图中示出在各个工序中挑选出的候选蛋白质的数量。

图2是示出在ev中的、用于crc生物标志物候选蛋白质的鸟枪法蛋白质组学分析的方法的图。图2a示出ev的制备及ms分析的工序，图2b示出通过鸟枪法蛋白质组分析而鉴定的生物标志物候选蛋白质及ev蛋白质的文氏图分析的结果。在根据血清或者细胞培养上清鉴定的ev蛋白质中，356个大肠癌生物标志物候选蛋白质被鉴定为ev蛋白质。

图3是示出srm目标蛋白质(46)和肽(71)的图。

图4是示出以高度的准确性(auc＞0.7)所验证的蛋白质的列表的图。

图5-1是示出基于srm分析的三组(n、c及cm)之间的血清中肽的相对定量的结果的图。n表示非癌对照患者，c表示没有转移的癌症患者，cm表示有转移的癌症患者。圆点图是表示内源性肽对si肽的峰面积比(*表示p<0.05，**表示p<0.01，n.s表示无显著差异)。纵轴表示arearatio(面积比)。

图5-2是示出基于srm分析的三组(n、c及cm)之间的肽的相对定量的结果的图(图5-1的接续)。

图5-3是示出基于srm分析的三组(n、c及cm)之间的肽的相对定量的结果的图(图5-2的接续)。

图5-4是示出基于srm分析的三组(n、c及cm)之间的肽的相对定量的结果的图(图5-3的接续)。

图5-5是示出基于srm分析的三组(n、c及cm)之间的肽的相对定量的结果的图(图5-4的接续)。

图5-6是示出基于srm分析的三组(n、c及cm)之间的肽的相对定量的结果的图(图5-5的接续)。

图6-1是示出目标肽的统计分析的结果的图(其一)。图6-1a示出基于srm分析的三组(n、c及cm)之间的肽的相对定量的结果。n表示非癌对照，c表示没有转移的癌症，cm表示有转移的癌症。圆点图是表示内源性肽对si肽的峰面积比(*表示p<0.05，**表示p<0.01，n.s表示无显著差异)。纵轴表示arearatio(面积比)。图6-1b表示用于识别n和c的roc曲线分析的结果(1)及用于识别c和cm的roc曲线分析的结果(2)。将用于识别的曲线下的面积(auc)示于各自的曲线图中。纵轴表示sensitivity(灵敏度)，横轴表示1-specificity(特异性)。

图6-2是示出目标肽的统计分析的结果的图(其二)。图6-2c示出基于srm分析的三组(n、c及cm)之间的肽的相对定量的结果。n表示非癌对照，c表示没有转移的癌症，cm表示有转移的癌症。圆点图是表示内源性肽对si肽的峰面积比(*表示p<0.05，**表示p<0.01，n.s表示无显著差异)。纵轴表示arearatio(面积比)。图6-2d示出用于识别n和c的roc曲线分析的结果(1)及用于识别c和cm的roc曲线分析的结果(2)。将用于识别的曲线下的面积(auc)示于各自的曲线图中。纵轴表示sensitivity(灵敏度)，横轴表示1-specificity(特异性)。

图7-1是示出用于识别n和c的roc曲线(1)及用于识别c和cm的roc曲线(2)的图(其一)。将用于识别的曲线下的面积(auc)示于各自的曲线图中。纵轴表示sensitivity(灵敏度)，横轴表示1-specificity(特异性)。

图7-2是示出用于识别n和c的roc曲线(1)及用于识别c和cm的roc曲线(2)的图(图7-1的接续)。

图7-3是示出用于识别n和c的roc曲线(1)及用于识别c和cm的roc曲线(2)的图(图7-2的接续)。

图7-4是示出用于识别n和c的roc曲线(1)及用于识别c和cm的roc曲线(2)的图(图7-3的接续)。

图7-5是示出用于识别n和c的roc曲线(1)及用于识别c和cm的roc曲线(2)的图(图7-4的接续)。

图7-6是示出用于识别n和c的roc曲线(1)及用于识别c和cm的roc曲线(2)的图(图7-5的接续)。

图8-1是示出目标肽的组合的roc曲线分析的结果的图(其一)。在n与c之间评价当将肽进行了组合时的诊断的灵敏度。将曲线下的面积(auc)、灵敏度(sensitivity)及特异性(specificity)示于各自的曲线图。

图8-2是示出目标肽的组合的roc曲线分析的结果的图(其二)。在n与c之间评价当将肽进行了组合时的诊断的灵敏度。将曲线下的面积(auc)、灵敏度(sensitivity)及特异性(specificity)示于各自的曲线图。

图9是示出目标肽的组合的roc曲线分析的结果的图。在n与c之间评价当将肽进行了组合时的诊断的灵敏度。将曲线下的面积(auc)、灵敏度(sensitivity)及特异性(specificity)示于各自的曲线图。图9示出了较高的准确性(auc＞0.9)的组合。其他组合示于图8-1及图8-2。

图10-1是示出目标肽与cea的灵敏度(sensitivity)的比较结果的图。把将截止值设定为n的最大峰面积时的灵敏度作为样品的比例而算出(虚线表示特异度为100％)。纵轴表示arearatio(面积比)。

图10-2是示出目标肽与cea的灵敏度(sensitivity)的比较结果的图(图10-1的接续)。

图10-3是示出目标肽与cea的灵敏度(sensitivity)的比较结果的图(图10-2的接续)。

图11是示出目标肽与cea的灵敏度的比较结果的图。把将截止值(cutoff)设定为n的最大峰值面积时的灵敏度(sensitivity)作为样品的比例而算出(虚线表示特异性为100％)。在图11中示出了在n和c的识别中的灵敏度为最高的三个肽。关于三个肽的曲线图的纵轴表示arearatio(面积比)。灵敏度高于cea的其他肽在图10-1～10-3中示出。

具体实施方式

下面，详细说明本发明。

本发明是作为用于检测大肠癌(crc：colorectalcancer)的生物标志物的蛋白质或者其部分肽。另外，本发明是使用该生物标志物来检测大肠癌的方法。进一步，本发明是取得用于使用该生物标志物来诊断大肠癌的辅助数据的方法。通过使用本发明的生物标志物，能够早期检测大肠癌。

本发明中使用的生物标志物能够通过例如蛋白质组分析技术来探索。例如能够利用下面的工序来进行探索。

首先，使用大肠癌患者的组织，通过定量鸟枪法蛋白质组学来探索成为生物标志物的候选的蛋白质。此时，在健康正常人的大肠组织或大肠的良性肿瘤组织和无转移的大肠癌病例的组织和具有转移的大肠癌病例的组织之间进行比较定量，能够将在组织间发现变动的蛋白质锁定作为候选蛋白质。另外，生物标志物候选蛋白质的探索也能够通过使用在现有研究中被认为与大肠癌的发病和进展相关联的蛋白质来进行。能够通过使用了srm/mrm((selectedreactionmonitoring(选择性反应监测)/multiplereactionmonitoring(多重反应监测))法(gillettemaetal.，natmethods.2013；10：28-34)的定向蛋白质组学法，来进行表达量在组织间的变动的验证，其中srm/mrm法是针对这些生物标志物候选，选择性地破坏特定质量的母离子，检测所生成的子离子中的特定的离子，由此能够从复杂的样品内高灵敏度地检测出作为目标的来自蛋白质的肽。通过该验证，能够挑选大肠癌生物标志物的最终候选。接下来，确认这些生物标志物候选能否在血液等生物体试样中检测、定量。此时，优选在血中的细胞外囊泡(ev)级分中进行检测、定量。

在本发明的方法中，下面的蛋白质作为用于检测大肠癌的生物标志物而列举：

1.膜联蛋白a11(annexina11)(anxa11)(序列号1)；

2.膜联蛋白a3(annexina3)(anxa3)(序列号2)；

3.膜联蛋白a4(annexina4)(anxa4)(序列号3)；

4.腱生蛋白n(tanascin-n)(tnn)(序列号4)；

5.转铁蛋白受体蛋白1(transferrinreceptorprotein1)(tfrc)(序列号5)；

6.葡萄糖转运蛋白-1(glut-1)(slc2a1)(序列号6)；

7.补体成分c9(complementcomponentc9)(c9)(序列号7)；

8.cd88抗原(cd88antigen)(c5ar1)(序列号8)；

9.78kda葡萄糖调节蛋白(78kdaglucose-regulatedprotein)(hspa5)(序列号9)；

10.α-1-酸性糖蛋白(α-1-acidglycoprotein)(orm1)(序列号10)；

11.基质金属蛋白酶9(matrixmetalloproteinase-9)(mmp9)(序列号11)；

12.血管生成素-1(angiopoietin-1)(angpt1)(序列号12)；

13.cd67抗原(cd67antigen)(ceacam8)(序列号13)；

14.粘蛋白-5b(mucin-5b)(muc5b)(序列号14)；

15.衔接蛋白grb2(adapterproteingrb2)(grb2)(序列号15)

16.膜联蛋白a5(annexina5)(anxa5)(序列号16)；

17.嗅觉介导素-4(olfactomedin-4)(olfm4)(序列号17)；

18.中性氨基酸转运蛋白b(0)(neutralaminoacidtransporterb(0))(slc1a5)(序列号18)；

19.三肽基肽酶1(tripeptidyl-peptidase1)(tpp1)(序列号19)；

20.热休克相关70kda蛋白2(heatshock-related70kdaprotein2)(hspa2)(序列号20)；

21.蛋白酶体亚基α型-5(proteasomesubunitalphatype-5)(psma5)(序列号21)；或者

22.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophilgelatinase-associatedlipocalin)(lcn2)(序列号22)。

另外，作为可用作大肠癌检测用的生物标志物的上述蛋白质的部分肽，可列举出：

由通过序列号23或24表示的氨基酸序列构成的肽(膜联蛋白a11的部分肽)，

由通过序列号25或26表示的氨基酸序列构成的肽(膜联蛋白a3的部分肽)，

由通过序列号27或28表示的氨基酸序列构成的肽(膜联蛋白a4的部分肽)，

由通过序列号29或30表示的氨基酸序列构成的肽(肌腱蛋白-n的部分肽)，

由通过序列号31或32表示的氨基酸序列构成的肽(转铁蛋白受体蛋白1的部分肽)，

由通过序列号33或34表示的氨基酸序列构成的肽(葡萄糖转运蛋白-1的部分肽)，

由通过序列号35或36表示的氨基酸序列构成的肽(补体成分c9的部分肽)，

由通过序列号37或38表示的氨基酸序列构成的肽(cd88抗原的部分肽)，

由通过序列号39或40表示的氨基酸序列构成的肽(78kda葡萄糖调节蛋白的部分肽)，

由通过序列号41或42表示的氨基酸序列构成的肽(α-1-酸性糖蛋白的部分肽)，

由通过序列号43或44表示的氨基酸序列构成的肽(基质金属蛋白酶9的部分肽)

由通过序列号45或46表示的氨基酸序列构成的肽(血管生成素-1的部分肽)，

由通过序列号47或48表示的氨基酸序列构成的肽(cd67抗原的部分肽)，

由通过序列号49或50表示的氨基酸序列构成的肽(粘蛋白-5b的部分肽)，

由通过序列号51或52表示的氨基酸序列构成的肽(衔接蛋白grb2的部分肽)，

由通过序列号53表示的氨基酸序列构成的肽(膜联蛋白a5的部分肽)；

由通过序列号54表示的氨基酸序列构成的肽(嗅觉介导素-4的部分肽)，

由通过序列号55表示的氨基酸序列构成的肽(中性氨基酸转运蛋白-b(0)的部分肽)，

由通过序列号56表示的氨基酸序列构成的肽(三肽基肽酶1的部分肽)，

由通过序列号57表示的氨基酸序列构成的肽(热休克相关70kda蛋白2的部分肽)，

由通过序列号58表示的氨基酸序列构成的肽(蛋白酶体亚基α型-5的部分肽)，

由通过序列号59表示的氨基酸序列构成的肽(中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的部分肽)等。

在本发明中，虽然使用上述的蛋白质或该蛋白质的部分肽作为生物标志物，但也包括由在序列号1～59所表示的氨基酸序列中一个或数个氨基酸缺失、置换、添加而得的氨基酸序列构成的蛋白质或者肽，这些蛋白质或者肽也能够在本发明的方法中用作生物标志物。在此，“一个或数个”是指“一个或三个”、“一个或两个”或者“一个”。

肽一般是指分子量1万以下的由氨基酸通过肽键连结而成的物质，作为氨基酸残基的数量，是指数个至50个以下左右。本说明书中，可以使用蛋白质或者其部分肽作为生物标志物，在称为部分肽的情况下是指如下的肽：具有蛋白质所具有的氨基酸序列中的一部分的部分氨基酸序列，分子量没有限制，但优选为1万以下。部分肽也有在基于转录、翻译的表达合成过程中生成的情况，另外，也有在被合成为蛋白质后在生物体内受到消化分解而作为消化分解产物肽生成的情况。

在这些蛋白质和肽中，优选将下面的蛋白质和肽用作大肠癌检测用的生物标志物：roc分析的结果已明确能够以良好的检测灵敏度和特异度检测大肠癌的葡萄糖转运蛋白-1、转铁蛋白受体蛋白1、膜联蛋白a5、基质金属蛋白酶9、膜联蛋白a4、膜联蛋白a11、腱生蛋白-n、膜联蛋白a3、嗅觉介导素-4、cd88抗原、中性白细胞明胶酶相关脂质运载蛋白或三肽基肽酶1或者它们的部分肽。进一步优选使用膜联蛋白a4或膜联蛋白a11或者它们的部分肽作为用于检测大肠癌的生物标志物。

在本发明中，作为生物标志物，可以使用上述22个蛋白质和部分肽中的至少一个蛋白质及/或者部分肽，但优选使用2种以上，进一步优选使用3种以上、4种以上、5种以上、6种以上，7种类以上、8种以上、9种以上、10种以上、11种以上、12种以上、13种以上、14种以上、15种以上、16种以上、17种以上、18种以上、19种以上、20种以上、21种以上或者22种蛋白质或者部分肽，这样一来，能够以更高的精度检测大肠癌。在该情况下，可以是不同蛋白质的组合，也可以是某一蛋白质与除该蛋白质以外的蛋白质的部分肽或部分肽的组合。另外，也可以仅将多个完整蛋白质作为生物标志物。这样，通过使用多个蛋白质或者部分肽作为生物标志物，能够更准确地检测大肠癌，并且，能够准确地判断大肠癌的发展状态。

例如可列举出：葡萄糖转运蛋白-1与转铁蛋白受体蛋白1的组合、葡萄糖转运蛋白-1与血管生成素-1的组合、基质金属蛋白酶9与转铁蛋白受体蛋白1的组合、转铁蛋白受体蛋白1与中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的组合、转铁蛋白受体蛋白1与血管生成素1的组合、转铁蛋白受体蛋白1与衔接蛋白的组合、78kda葡萄糖调节蛋白与三肽基肽酶1、腱生蛋白n与中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的组合、转铁蛋白受体蛋白1和中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白以及血管生成素-1的组合、转铁蛋白受体蛋白1与嗅觉介导素-4的组合、腱生蛋白-n与血管生成素-1的组合、嗅觉介导素-4与血管生成素-1的组合、腱生蛋白-n与嗅觉介导素-4的组合、嗅觉介导素-4与三肽基肽酶1的组合。也可以是各个蛋白质的部分肽的组合。

另外，通过将上述的蛋白质或者部分肽与以往作为大肠癌的生物标志物而已知的cea(癌胚抗原)组合起来使用作为用于检测大肠癌的生物标志物，与单独使用相比，能够以更高灵敏度且更高特异性进行检测。

大肠癌患者中，上述蛋白质或者部分肽的表达上升。因此，只要对血液中的这些蛋白质或者部分肽进行定量即可。在此，血液包含血清和血浆。另外，上述蛋白质存在于细胞外囊泡(ev)中。因此，可以将血中存在的ev分离，必要时浓缩后检测ev中的蛋白质或者部分肽。ev能够通过例如超离心分离而分离为ev级分。另外，能够通过ev特异性标志物来进行分离。作为ev的标志物，可列举出cd9、cd63、cd81等，能够利用结合有针对这些标志物的抗体的磁珠等来进行分离。另外，作为其他ev的标志物可举出磷脂酰丝氨酸(ps)，能够利用结合有对磷脂酰丝氨酸具有亲和性的磷脂酰丝氨酸结合蛋白的磁珠等来进行分离。作为磷脂酰丝氨酸结合蛋白，例如具有：含有t细胞免疫球蛋白/粘蛋白结构域的分子4(tim4)、膜联蛋白a5(annexina5)、膜联蛋白v(annexinv)、乳脂肪球-egf因子蛋白8(mfg-e8)等。

在本发明的方法中，研究生物体试样中的蛋白质/部分肽图谱，但所使用的生物体试样并不受限制。例如，可举出能够从生物体采集的液体试样例如全血、血清、血浆、尿、唾液等体液。需要说明的是，根据生物体试样的保存状态，生物体试样中的蛋白质、部分蛋白质及部分肽也有时会进一步受到分解，因此生物体试样优选不反复进行冻结融化而使用。另外，也可以在生物体试样中添加蛋白酶抑制剂等。或者，也能够使用facs(荧光激活细胞分类仪)或者流式细胞仪并以上述标志物为指标来分离外泌体。

从分离出的外泌体提取蛋白质、肽，测定上述蛋白质或者肽即可。

蛋白质或者部分肽可以通过各种方法来检测。下面进行例示，但并不限制于这些方法。

例如，能够通过使用了针对要检测的各个蛋白质或者部分肽的抗体的免疫学测定法来进行测定。作为免疫学测定法，例如，可列举出固相免疫测定法(ria、eia、fia、clia等)、斑点印迹法、胶乳凝集法(la：latexagglutination-turbidimetricimmunoassay)、免疫层析法等。抗体可以在基板上固定化而使用。

其中，从定量性的观点出发，优选作为eia(enzymeimmunoassay：酶免疫测定)法的一种的elisa(enzyme-linkedimmunosorbentassay：酶联免疫吸附测定)法。在elisa法中，可以是，向将抗体固相化了的微量滴定板的孔中添加检体，使它们进行抗原抗体反应，再添加酶标记抗体，使它们进行抗原抗体反应，清洗后，使它们与酶基质反应、显色，测定吸光度来检测样品中的标志物蛋白质或者部分肽，并且根据该测定值来算出检体中的蛋白质或者部分肽浓度。另外，也可以使用荧光标记抗体来使它们进行抗原抗体反应后测定荧光。抗原抗体反应可以在4℃～45℃、更优选在20℃～40℃、进一步优选在25℃～38℃下进行，另外，反应时间为10分钟～18小时左右，更优选为10分钟～1小时左右，进一步优选为30分钟～1小时左右。

在免疫学方法中使用的针对标志物蛋白质或者部分肽的抗体可以是单克隆抗体，也可以是多克隆抗体，还能够使用单克隆抗体的fab、f(ab’)、f(ab’)2等结合活性片段。

本发明还包含一种大肠癌检测用检查试剂或者试剂盒，其包含针对上述22种蛋白质或其部分肽中的一个或者多个的抗体。

也可以通过使用了质谱仪的质谱分析法来对用于检测大肠癌的生物标志物蛋白质或者其部分肽进行分析。质谱分析法特别适用于部分肽的检测。

另外，也可以使用质谱仪进行检测。特别是对于生物标志物蛋白质的部分肽的检测，质谱仪的使用是合适的。质谱仪包括试样导入部、电离室、分析部、检测部、记录部等。作为电离法，可以使用电子碰撞电离(ei)法、化学电离(ci)法、场解吸(fd)法、二次离子质谱(sims)法、快速原子轰击(fab)法、基质辅助激光解吸电离(matrix-assistedlaserdesorptionionization：maldi)法、电喷雾电离(esi)法等。另外，该分析部还能够使用双聚焦质谱仪、四极杆型质谱仪、飞行时间型质谱仪、傅立叶变换质谱仪、离子回旋加速质谱仪等。为了进行精密的分析，也可以使用将两台质谱仪结合起来的串联质谱仪(ms/ms)。

质谱仪可以单独使用，也可以与液相色谱等分离设备或测定设备等连接，能够通过与高效液相色谱法组合而成的液相色谱法-质谱联用(lc/ms、lc/ms/ms)来进行分析。质谱分析能够通过为了肽的定量性检测而在本领域中广泛使用的lc/ms(lc/ms/ms)系统的、利用了三重四极杆型质谱仪的选择反应监测(srm：selectedreactionmonitoring，srm)或者多重反应监测(mrm：multiplereactionmonitoring)来进行。通过srm/mrm，能够同时测定多因子，通过一次测定就能够同时测定数百种蛋白质、肽。

在从受试者采集的样品中大量存在有上述生物标志物蛋白质或者部分肽的情况即为阳性的情况下，可以判断为该受试者患有大肠癌。

在本发明中，也可以将从健康正常人采集的样品作为阴性对象来同时测定。在该情况下，当受试者患有大肠癌时，受试者的检体中的生物标志物蛋白质或者部分肽浓度相比于健康正常人上升，因此当受试者中的生物标志物蛋白质或者部分肽浓度比健康正常人多时，将生物标志物蛋白质或者部分肽判断为阳性，能够判断为受试者患有大肠癌。关于样品中的生物标志物蛋白质或者部分肽是否为阳性，预先对通过srm/mrm法检测出的生物标志物肽的峰的面积值与作为内部标准的稳定同位素标记肽的峰的面积值之比或者抗体测定值确定截止值，以该截止值为基准，在超过了截止值的情况下，能够判断为是阳性。

截止值例如通过roc(receiveroperatingcharacteristiccurve：受试者工作特征曲线)分析来确定。另外，能够通过roc分析来决定基于本发明的方法的诊断精度(灵敏度以及特异性)。roc分析对作为试样而从大肠癌患者采集的试样和从健康正常人采集的试样测定生物标志物蛋白质或者部分肽，计算在各截止值的灵敏度和假阳性率(1-特异性)，在将横轴设为1-特异性、将纵轴设为灵敏度的坐标上进行作图。

通过roc分析来对本发明的方法的测定结果分析了诊断精度的情况下的曲线下面积(auc：areaunderthecurve)高达0.9以上，灵敏度为70％以上，优选为80％以上，进一步优选为85％以上，进一步优选为90％以上，特异性为70％以上，优选为75％以上，进一步优选为80％以上。通过本发明的方法，能够以非常高的精度检测初期的大肠癌。

实施例

通过下面的实施例来具体说明本发明，但本发明并不受这些实施例限制。

方法

大肠癌患者及健康正常人血清及大肠癌培养细胞

采集大肠癌患者51名和健康正常人26名的血清(在千叶大医学部采集)。各检体血清样品在分析前保存在-80℃。

四个大肠癌细胞株hct116(atcc；ccl-247)、dld-1(atcc；ccl-221)、sw480(atcc；ccl-228)和sw620(atcc；ccl-227)在含有10％牛血清(fbs)及抗生素的rpmi-1640培养基(gibcolaboratories)中培养。

将各细胞在5％co2的培养箱中维持在37℃的基础上进行培养，直至细胞增殖到亚融合状态为止，使各细胞增殖到了亚融合状态。然后，将这些培养细胞用不含fbs的培养基清洗，添加新鲜不含fbs的培养基。再在培养箱中培养48小时，然后收集驯化上清培养基，将ev(extracellularvesicle)作为分离用的样品。

ev(extracellularvesicle：细胞外囊泡)的分离

ev的分离通过超离心法来进行。通过在离心管的底铺设蔗糖缓冲剂，能够在ev回收时高效地分离低密度的夹杂物。作为超离心前的处理，将血清100μl以300g离心分离10分钟，除去大的夹杂物。然后，使回收的上清通过0.22μm旋转过滤器(agilenttechnologies，santaclara，ca)，以100,000g、90分钟、30％的蔗糖/d2o缓冲剂进行离心分离。回收缓冲剂，再以100,000g、70分钟在超离心分离机中进行两次离心分离，然后回收沉淀于离心管的ev级分。

从ev进行的蛋白质提取及消化

蛋白质提取及蛋白质消化通过相转移溶解剂(pts：phasetransfersurfactant)方案(masudatetal.j.proteomeres.7,731-740(2008))来进行。ev级分蛋白质在mpexpts试剂盒(glscience，日本)中溶解后，以终浓度5mm加入二硫苏糖醇，在室温下进行30分钟还原反应，再以终浓度20mm加入碘乙酰胺，进行烷基化反应。

然后，对样品添加1％(w/w)胰蛋白酶(蛋白质组学级；rochemannheim，德国)，37℃下过夜消化。消化后，加入与液量等量的乙酸乙酯和终浓度1％的三氟乙酸并进行涡旋，将液体中的表面活性剂分离成有机层。离心分离后，回收含有肽的水相，进行基于stagetips(rappsilberj.etal.，nat.protoc.2，1896-1906(2007))的脱盐。

液相色谱(lc)-质谱仪(ms/ms)和蛋白质组的数据分析

消化后的肽通过c18-scxstagetip色谱柱进行七分级。然后，用连结了lc(ultimate3000nanoflowhplcsystem(dionex，sunnyveil，ca)的质谱仪(q-exactive(thermoscientilic，不莱梅，德国))进行分析。样品向质量分析器的导入使用在内径75μm、长度300mm的针中封入1.9μm的c18-aq树脂的自制分析柱。lc的流动相由缓冲液a(0.1％甲酸和2％乙腈)和b(0.1％甲酸和90％乙腈)构成。将消化后的肽溶解于缓冲液a，装载到捕获柱0.075×20mm，acclaimpepmaprslcnano-trapcolumn；thermoscientilic)中。纳米lc以280nl/分钟送液，流动相以120分钟、5～35％b的梯度展开。质谱通过fullms扫描(350～1800m/z、离子累计3×10⁶、分辨率70,000)和ms/ms扫描(top10前驱体离子、注射时间120ms、分辨率35,000、ms/ms离子选择阈值5×10⁴计数、分离宽度3.0da)测定。数据文件的分析通过maxquant软件(ver1.5.1.2)进行。在搜索引擎中，对于andromeda、uniprot人蛋白质数据库，进行了峰值列表的检索。前驱体质量误差范围设定为7ppm，碎片离子质量误差范围设定为0.01da。鉴定蛋白质和肽以不足相对于反向数据库的1％的假阳性率(fdr1％>)进行判定。

lc-srm/mrm分析

lc-srm/mrm分析通过以前报告过的方法来进行(kume,h.etal.,mol.cell.proteomics13,1471-1484(2014):muraoka,s.etal.,j.proteomeres.11,4201-4210(2012):narumi,r.etal.,j.proteomeres.11,5311-5322(2012))。将消化肽溶解于含有0.1％三氟乙酸(tfa)的2％乙腈溶液中，然后，使用连结了nano-flowlcparadigmms2(michrombioresources，auburn，ca)的三重四极杆质谱仪tsq-vantage(thermofisherscienic，不莱梅，德国)进行分析。样品向质量分析器的导入使用在内径75μm、长度100mm的针中封入了1.9μm的c18-aq树脂的自制分析柱。lc的流动相由缓冲液a(0.1％甲酸和2％乙腈)和b(0.1％甲酸和90％乙腈)构成。将消化后的肽溶解于缓冲液a，加载到捕获柱(0.075×20mm，acclaimpepmaprslcnano-trapcolumn；thermoscientilic)中。纳米lc以280nl/分钟送液，流动相以60分钟、5～35％b的梯度展开。srm模式下的分析在下面的条件下进行(q1峰宽度0.7fwhm，循环时间：1sec，碰撞气体压力1.8mtorr)。碰撞能量按每个srm跃迁优化，各跃迁的强度以峰值时间宽度5分钟的时间表模式进行测定。

使用了si-肽的目标肽的定量

基于srm的目标肽的定量，是将作为内部标准的与目标肽相同序列的稳定同位素标记(si-肽)混合到由各检测体血清制备的ev中，并根据通过srm分析而检测出的内源性肽/si-肽的峰面积比(peakarearatio)算出。与目标肽相同序列的si-肽的尖峰量通过执行事先分析而调整为接近内源性肽。

基于srm分析的峰面积比率的统计分析

为了根据通过srm分析算出的各样品的峰面积比而进行作为目标肽的大肠生物标志物的评价，进行了srm数据的统计分析。统计分析使用spss软件(版本23)(spssinc.，chicago，il)。首先，通过算出基于roc分析(roc：receiveroperatingcharacteristic)的auc(auc：areaunderthecurve，曲线下面积)的值来进行作为各个目标肽单独的生物标志物的评价。并且，还进行组合了多个目标肽的作为多标志物的评价。在目标肽的组合中使用spss软件制作逻辑回归模型，进行评价。对于模型有效的肽的组合，同样地利用通过roc分析算出的auc的值进行了评价。

结果

crc相关生物标志物候选蛋白质的探索

图1示出了本发明的生物标志物候选探索的策略。从医学和生物学文献的pubmeddatabase得到crc生物标志物候选蛋白质的列表。作为检索式，使用“cancer”and“colorectal”and“expression”，进行从2003年至2014年为止的数据库上的文献检索，对于大肠癌相关的687个蛋白质，作为crc生物标志物候选进行列表化。候选蛋白质的选择通过下面的(1)～(4)的基准进行：

(1)通过蛋白质印迹法、elisa或者免疫组织化学确认了人crc组织或者血液中的蛋白质表达。

(2)确认了目标蛋白质在癌症中表达上升。(表达上升的蛋白质与表达减少的蛋白质相比更容易检测，因此适于生物标志物)。

(3)与癌症的表达和发展相关联的目标蛋白质的分子功能通过rnai或者分子的过量表达而在实验上予与确认。

(4)仅通过大规模的分析(例如组学分析)确定的蛋白质除外。

并且，本发明人等以前通过临床检体的目标蛋白质组学，确定了44个crc生物标志物候选蛋白质(kume，h.etal.,mol.cell.proteomics13,1471-1484(2014))。将这些44个蛋白质与上述的生物标志物候选对照，选择将重复的蛋白质除去后的、合计725个蛋白质作为crc生物标志物候选。

基于鸟枪法蛋白质组学分析的含ev生物标志物候选的选择

为了从所选择的生物标志物候选蛋白质中选择存在于ev的蛋白质，使用从血清和培养细胞上清中制备的ev，通过鸟枪法蛋白质组学分析进行了ev蛋白质的定性分析。将鸟枪法蛋白质组学的工作流程示于图2a。

ev从血清和细胞上清中的制备通过超离心法来进行。血清ev从健康正常人、没有转移的癌症患者、有转移的癌症患者各八人采集。培养细胞上清从四个crc细胞(hct116、dld-1、sw480、sw620)采集。提取出的蛋白质通过使用相关移动溶解剂(pts)法而消化，然后利用c-18stagescxtip柱进行分级(masuda,tetal.,j.proteomeres.7,731-740(2008)；adachi,j.etal.anal.chem.88,7899-7903(2016))。用lc-ms/ms来对分级样品进行分析，通过mascot数据库检索，分别鉴定702个(血清ev)和4749个(细胞上清ev)蛋白质。通过比较这些ev鉴定蛋白质与生物标志物候选蛋白质，鉴定为356个蛋白质是含有ev蛋白质的生物标志物候选(图2b)。

从在ev中被鉴定的生物标志物候选蛋白质进行的srm目标肽的选择

为了验证候选蛋白质作为生物标志物是否有效，进行从crc患者血清采集的ev分级的srm分析。srm候选肽从通过鸟枪法蛋白质组学确定的肽中选择。作为候选肽选择的基准，使用下面的(1)～(3)：

(1)所鉴定的蛋白质是蛋白质固有的肽序列，在具有多个的情况下，选择在鸟枪法分析中强度高的目标。

(2)将具有胰蛋白酶切割错误、不适于srm分析的氨基酸修饰(例如已被氧化的蛋氨酸等)的肽除外。

(3)过于长的肽(>20个氨基酸)被排除在目标肽之外，因为很难合成稳定同位素标记肽(si-肽)。

满足这些基准的肽在所有已被鉴定的肽中存在3316个肽(346个蛋白质)。

接着，为了从这些候选中选择srm目标肽，使用由非癌对照的健康正常者(n)池(混合)血清(n＝26)、没有转移的癌症患者(c)的池血清(n＝26)、具有转移的癌症患者(cm)的池血清(n＝25)制备的ev级分来进行srm分析。根据鸟枪法分析的结果，每一个肽选择三个或者四个跃迁(前驱体离子与产物离子的对)。srm分析针对各个池重复测定三次，肽峰面积使用skyline软件来进行了定量化。选择峰面积在池样品(n对c或者c对cm)之间显著(p＜0.01)地增加了两倍以上的目标肽作为标志物候选肽。对于检测出了两个以上的候选肽的蛋白质，选择srm分析中的峰强度高的两个肽。考虑这些基准，选择71个肽(46个蛋白质)作为生物标志物候选的目标肽(图3)。

血清ev级分中的目标肽的基于srm的定量

对由各个患者的血清制备的ev级分中的37个生物标志物候选肽进行基于srm的定量分析。各个ev级分由三个组的患者血清(健康正常者(n)，n＝26；无转移癌症患者(c)，n＝26；有转移癌症患者(cm)，n＝25)的组制备。在各检体中加入等量的si-peptide作为内部标准，使用skyline软件来算出相对于内源性的目标肽的峰面积比。对于各个目标肽，通过t检验而进行n、c及cm组间的定量值的比较，结果在n与c或者c与cm之间发现了显著的定量值增加(p＜0.05)(图4及图5-1、5-2、5-3、5-4、5-5和5-6)。

基于目标肽的统计分析的生物标志物的评价

为了评价生物标志物的候选肽，对37个肽进行roc(receiveroperatingcharacteristic，受试者工作特征曲线)分析。对于各候选肽，评价n与c之间及c与cm之间的区别。四个肽(三个蛋白质)是灵敏度非常高的蛋白质(auc＞0.9、图6-1a、b)。而且，22个肽用于识别n与c的灵敏度十分高(0.7-0.9auc、图7-1、7-2、7-3、7-4、7-5和7-6)。另一方面，11个肽用于识别c与cm(图6-2c、d)的灵敏度十分高。

接着，通过逻辑回归分析来研究将候选肽进行组合作为多标志物是否可得到更高的灵敏度。针对肽的有意义的组合，使用spss软件进行了评价。通过多标志物的roc曲线的auc来评价两个以上的肽的逻辑分析的结果。对于候选肽的14个组合，auc相比于单个标志物的值增加(图8-1及8-2)，特别是对于8个组合，auc大于0.9(图9)。最高的auc(0.97)是通过3个肽(转铁蛋白受体蛋白1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白和血管生成素-1)的组合而得到的。这些结果表明，多个标志物的组合对于改善大肠癌的诊断精度是有效的。

正在广泛使用的肿瘤标志物(癌胚抗原cea)与目标肽的灵敏度的比较

cea是当今最为广泛利用的大肠癌的血中标志物之一。但是，cea的灵敏度对于发现早期阶段患者并不足够，已报告，对阶段2的患者的灵敏度为30％左右。因此，进行新建立的37个生物标志物候选与cea的比较。因为cea特异性几乎为100％，因此各目标肽的srm定量值的截止点设定为100％的特异性。cea对用于验证的检体组c的灵敏度为38.8％。另一方面，37个目标肽中17个肽(12个蛋白质：膜联蛋白a3、膜联蛋白a4、膜联蛋白a5、膜联蛋白a11、腱生蛋白n、转铁蛋白受体蛋白1、glut-1、基质金属蛋白酶-9、嗅觉介导素-4、cd88抗原、三肽基肽酶1、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白)的灵敏度大大超过cea(图10-1、图10-2和10-3)。特别是膜联蛋白a4及a11的三个肽的灵敏度大于80％(图11)。

产业上的利用可能性

利用本发明的方法，能够早期检测大肠癌。

序列表自由文本

序列号23～59合成

本说明书中引用的全部刊行物、专利及专利申请通过原样引用而编入本说明书中。

序列表

<110>国立研究开发法人医药基盘健康营养研究所

电化生研株式会社

<120>用于检测大肠癌的生物标志物

<130>ph-7502-pct

<150>jp2017-129941

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<220>

<223>合成的

<400>39

valleugluaspseraspleulys

15

<210>40

<211>14

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>40

seraspileaspgluilevalleuvalglyglyserthrarg

1510

<210>41

<211>15

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>41

tyrvalglyglyglngluhisphealahisleuleuileleuarg

151015

<210>42

<211>14

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>42

gluglnleuglygluphetyrglualaleuaspcysleuarg

1510

<210>43

<211>12

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>43

glnserthrleuvalleupheproglyaspleuarg

1510

<210>44

<211>9

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>44

pheglnthrphegluglyaspleulys

15

<210>45

<211>14

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>45

leugluileglnleuleugluasnserleuserthrtyrlys

1510

<210>46

<211>9

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>46

gluasnleuglnglyleuvalthrarg

15

<210>47

<211>14

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>47

gluvalleuleuleuvalhisasnleuproglnaspproarg

1510

<210>48

<211>9

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>48

leupheileproasnilethrthrlys

15

<210>49

<211>16

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>49

alaalaglyglyalavalcysgluglnproleuglyleuglucysarg

151015

<210>50

<211>19

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>50

valcysglyleucysglyasnpheaspaspasnalaileasnaspphe

151015

alathrarg

<210>51

<211>7

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>51

tyrpheleutrpvalvallys

15

<210>52

<211>7

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>52

asnglnglnilepheleuarg

15

<210>53

<211>9

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>53

sergluileaspleupheasnilearg

15

<210>54

<211>12

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>54

valglnserileasntyrasnpropheaspglnlys

1510

<210>55

<211>12

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>55

glyproalaglyaspalathrvalalaserglulys

1510

<210>56

<211>14

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>56

leupheglyglyasnphealahisglnalaservalalaarg

1510

<210>57

<211>11

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>57

asnalaleuglusertyrthrtyrasnilelys

1510

<210>58

<211>14

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>58

propheglyvalalaleuleupheglyglyvalaspglulys

1510

<210>59

<211>7

<212>prt

<213>人工的

<220>

<223>合成的

<400>59

gluleuthrsergluleulys

15