使用机器学习的根据压力曲线的LC问题诊断的制作方法

使用机器学习的根据压力曲线的lc问题诊断
1.相关应用
2.本技术要求于2019年8月20日提交的美国临时专利申请序列no.62/889,421的权益，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
3.本文的教导涉及用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的液相色谱(lc)系统和lc质谱联用(lc-ms)设备。更具体地，使用lc系统设备，从lc系统的压力传感器获得lc柱压力测量的六个参数中的一个或多个参数的值，并使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统的操作状况。六个参数包括开始压力(pb)、结束压力(pe)、分离的前半部分的平均压力(t1)、分离的后半部分的平均压力(t2)，比率t1/pb和比率t2/pb。使用lc-ms系统设备，从lc-ms系统的质谱仪获得一种或多种lc溶剂的提取离子色谱(xic)的六个参数中的一个或多个参数的值，并使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统的操作状况。六个参数包括开始强度(ib)、结束强度(ie)、分离的前半部分的平均强度(t1)、分离的后半部分的平均强度(t2)，比率t1/ib和比率t2/ib。
4.本文公开的设备和方法可以与处理器、控制器、微控制器或诸如图1的计算机系统之类的计算机系统结合执行。


背景技术：

5.液相色谱系统设置问题
6.液相色谱(lc)是一种众所周知的技术，用于从样本混合物中分离和分析化合物。通常，在lc系统中，将溶剂添加到样本混合物中从而产生流动相溶液。然后使流动相溶液通过含有吸附剂的lc柱(过滤器)，以随时间从样本混合物中分离出感兴趣的化合物。
7.低压lc通常使用重力以使流动相溶液通过lc柱。在高性能液相色谱(hplc)中，泵用于使流动相溶液在较高压力(50
–
350巴或725-5000每平方英寸磅力(psi)或更高)下通过lc柱。例如，当前的现成泵提供接近20,000psi的压力。
8.lc实验中发生的许多问题可以追溯到lc装备设置问题。lc装备设置问题可以包括但不限于空的溶剂瓶、相反的溶剂瓶、装配故障和在样本注入期间的空气注入。这些设置问题看上去微不足道，但一旦它们被检测到，即使通过lc专家也常常需要许多小时才能诊断出来。而且，这些设置问题的诊断有时需要额外消耗宝贵的样本。
9.避免lc装备设置问题的一种方法是要求用户在每次实验之前输入放置在每个溶剂瓶中的溶剂的量和类型。然而不幸地，用户经常看到这些方法容易出错并且需要不必要的额外努力。结果，大多数用户忽略了这些方法或将它们关闭。
10.作为结果，需要额外的设备和方法来在没有消耗额外的样本和在没有额外的用户干预的情况下快速识别lc装备设置问题。
11.液相色谱系统背景
12.图2是lc系统的示例性图200。在图2中，lc系统是高性能液相色谱(hplc)装置210。在hplc装置210中，使用阀215选择两种溶剂211或212中的一种。例如，溶剂211可以是低有机溶剂(在0和30％之间)，而溶剂212可以是高有机溶剂(在70和100％之间)。
13.分别使用泵213和214将溶剂211或212移至阀215。例如，使用自动进样器219选择样本216。使用混合器217将样本216与所选择的溶剂混合，并输送所得的流动相溶液通过液相色谱(lc)柱218。
14.然后将分离的流动相溶液从阀230输送到检测器。检测器可以包括但不限于质谱仪(未示出)。例如，也可以在lc柱218之前将诸如甲酸、乙酸、甲酸铵等之类的流动相添加剂(未示出)添加到hplc装置210的混合物中。
15.质谱背景
16.质谱法(ms)是一种基于分析由化学化合物形成的离子的m/z值来检测和定量这些化合物的分析技术。ms涉及从样本中电离一种或多种感兴趣的化合物从而产生前体离子和前体离子的质量分析。
17.串联质谱或质谱/质谱(ms/ms)涉及从样本中电离一种或多种感兴趣的化合物、选择一种或多种化合物的一种或多种前体离子、将一种或多种前体离子碎裂为产物离子和对产物离子进行质量分析。
18.ms和ms/ms两者均可以提供定性和定量信息。测量的前体或产物离子谱可以用于识别感兴趣的分子。前体离子和产物离子的强度也可以用于定量样本中存在的化合物的量。
19.可以使用许多不同类型的扫描模式来执行串联质谱。例如，四极串联质谱仪通常可以执行产物离子扫描、中性丢失扫描、前体离子扫描和选择反应监测(srm)或多反应监测(mrm)扫描。
20.产物离子扫描通常遵循上述ms/ms方法。通过四极滤质器选择前体离子集。前体离子集中的每种前体离子在四极碰撞室中碎裂。然后选择每种前体离子的所有所得的产物离子，并使用四极质量分析器进行质量分析，从而产生每种前体离子的产物离子谱。例如，产物离子扫描用于识别特定前体离子的所有产物。
21.在中性丢失扫描中，也由四极滤质器选择前体离子集，且前体离子集中的每种前体离子在四极碰撞室中碎裂。然而，在中性丢失扫描中，仅选择质荷比(m/z)值与它们的前体离子相差中性丢失值的产物离子，并使用四极质量分析器进行质量分析，从而针对m/z值与前体离子相差中性丢失的产物离子，产生每种前体离子的强度。例如，中性丢失扫描用于确认前体离子的存在，或者更一般地，识别共享共同中性丢失的化合物。
22.在前体离子扫描中，也由四极滤质器选择前体离子集，并且前体离子集中的每种前体离子在四极碰撞室中碎裂。然而，在前体离子扫描中，仅选择特定产物离子的m/z值并使用四极质量分析器进行质量分析，从而针对每种前体离子产生特定产物离子的强度。例如，前体离子扫描用于确认前体离子的存在，或者更一般地，识别共享共同产物离子的化合物。
23.在srm或mrm扫描中，至少一对前体离子和产物离子是预先已知的。然后四极滤质器选择这一种前体离子。四极碰撞室碎裂前体离子。然而，仅选择具有该前体离子和产物离子对中的产物离子的m/z的产物离子，并使用四极质量分析器进行质量分析，从而产生前体
离子和产物离子对中的产物离子的强度。换句话说，仅一种产物离子被监测。例如，srm或mrm扫描主要用于定量。


技术实现要素：

24.公开了一种用于lc系统的设备、方法和计算机程序产品，用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况。设备包括lc系统的lc柱、压力传感器、显示装置和处理器。
25.lc系统的lc柱接收流动相溶液并随时间执行从流动相溶液中的样本中分离一种或多种化合物。lc系统的压力传感器随时间测量lc柱中的流动相溶液的压力，产生随时间的多个压力测量值。例如，压力是从水通道测量的。
26.在其他实施例中，压力是从有机流动相通道测量的。例如，压力是在等度注入期间测量的。
27.处理器从压力传感器接收随时间的多个压力测量值。处理器根据随时间的多个压力测量值计算六个参数中的一个或多个参数的值。六个参数包括pb、pe、t1、t2、t1/pb和t2/pb。处理器使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统的一个或多个操作状况中的一个操作状况。lc系统的一个或多个操作状况可以包括但不限于：正常操作而没有lc装备设置问题、空溶剂瓶a、空溶剂瓶b、相反的瓶a和瓶b、装配故障和在样本注入期间注入空气。
28.最后，处理器在显示装置上显示将值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况的指示符。
29.公开了一种用于lc-ms系统的设备、方法和计算机程序产品，用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc-ms系统的lc系统的操作状况。设备包括lc系统的lc柱、质谱仪、显示装置和处理器。
30.lc系统的lc柱接收流动相溶液并随时间执行从流动相溶液中的样本中分离一种或多种化合物。质谱仪随时间测量lc系统的至少一种溶剂成分的强度，从而产生该至少一种溶剂成分的至少一个提取离子色谱(xic)。
31.处理器从质谱仪接收至少一个xic。处理器根据一个或多个xic计算六个参数中的一个或多个参数的值。六个参数包括ib、ie、a1、a2、a1/ib和a2/pb。处理器使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统的一个或多个操作状况中的一个操作状况。lc系统的一个或多个操作状况可以包括但不限于：正常操作而没有lc装备设置问题、空溶剂瓶a、空溶剂瓶b、相反的瓶a和瓶b、装配故障和在样本注入期间注入空气。
32.最后，处理器在显示装置上显示将值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况的指示符。
33.本文阐述了申请人的教导的这些和其他特征。
附图说明
34.本领域技术人员将理解，下面描述的附图仅用于说明目的。附图不旨在以任何方式限制本教导的范围。
35.图1是图示了计算机系统的框图，本教导的实施例可以在该计算机系统上实施。
36.图2是液相色谱(lc)系统的示例性图。
37.图3是根据各种实施例的通过液相色谱质谱/质谱(lc-ms/ms)实验产生的提取离子色谱(xic)的示例性图，其中lc系统的操作状况为正常操作，且lc系统中使用的溶剂为甲醇。
38.图4是根据各种实施例的在图3的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图，其中lc系统的操作状况是正常操作，且lc系统中使用的溶剂是甲醇。
39.图5是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图，其中lc系统的操作状况是空瓶a，且lc系统中使用的溶剂是甲醇。
40.图6是根据各种实施例的图5的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图，其中lc系统的操作状况是空瓶a，且lc系统中使用的溶剂是甲醇。
41.图7是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图，其中lc系统的操作状况是空瓶b，且lc系统中使用的溶剂是甲醇。
42.图8是根据各种实施例的在图7的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图，其中lc系统的操作状况是空瓶b，且lc系统中使用的溶剂是甲醇。
43.图9是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图，其中lc系统的操作状况是相反的瓶a和瓶b，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。
44.图10是根据各种实施例的在图9的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图，其中lc系统的操作状况是相反的瓶a和瓶b，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。
45.图11是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图，其中lc系统的操作状况是正常操作，且在lc系统中使用的溶剂是乙腈。
46.图12是根据各种实施例的在图11的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图，其中lc系统的操作状况是正常操作，且在lc系统中使用的溶剂是乙腈。
47.图13是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图，其中lc系统的操作状况是在样本注入期间注入空气，且在lc系统中使用的溶剂是乙腈。
48.图14是根据各种实施例的在图13的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图，其中lc系统的操作状况是在样本注入期间注入空气，且在lc系统中使用的溶剂是乙腈。
49.图15是根据各种实施例的在lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图，其中lc系统的操作状况为正常操作，lc系统中使用的溶剂为乙腈，且测量的压力为泵压力。
50.图16是根据各种实施例的在lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图，其中lc系统的操作状况是装配故障，lc系统中使用的溶剂是乙腈，且测量的压力是泵压力。
51.图17是示出根据各种实施例的如何使用根据从在不同的已知操作状况下执行的分离中测量的压力曲线获得的两个测量参数的值来找到两个测量参数的阈值的示例性图。
52.图18是示出根据各种实施例的如何创建和使用机器学习模型的示例性图。
53.图19是根据各种实施例的在lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图，其中使用机器学习模型确定lc系统的操作状况。
54.图20是根据各种实施例的显示装置的示例性显示窗口，其示出了针对图19的五条压力曲线发现的操作状况。
55.图21是根据各种实施例的用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的设备的示意性图。
56.图22是示出根据各种实施例的用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的方法的流程图。
57.图23是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统的示意性图，该一个或多个不同软件模块执行用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的方法。
58.图24是根据各种实施例的用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc-ms系统的lc系统的操作状况的设备的示意性图。
59.图25是示出根据各种实施例的用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc-ms系统的lc系统的操作状况的方法的流程图。
60.图26是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统的示意性图，该一个或多个不同软件模块执行用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc-ms系统的lc系统的操作状况的方法。
61.在详细描述本教导的一个或多个实施例之前，本领域技术人员将理解本教导不限于在以下详细描述中阐述或在附图中图示的其应用到构造的细节、部件的布置和步骤的布置。此外，要理解，本文使用的措辞和术语是出于描述的目的，而不应被认为是限制性的。
具体实施方式
62.计算机实现的系统
63.图1是图示了计算机系统100的框图，本教导的实施例可以在该计算机系统100上实施。计算机系统100包括用于传输信息的总线102或其他通信机构，以及与总线102耦合的处理器104用于处理信息。计算机系统100还包括存储器106，该存储器106可以是随机存取存储器(ram)或其他动态存储装置，该存储器106耦合到总线102用于存储要由处理器104执行的指令。存储器106也可以用于存储临时变量或在要由处理器104执行的指令的执行期间的其他中间信息。计算机系统100还包括耦合到总线102的只读存储器(rom)108或其他静态存储装置，用于存储用于处理器104的静态信息和指令。诸如磁盘或光盘之类的存储装置110被提供并耦合到总线102，用于存储信息和指令。
64.计算机系统100可以经由总线102耦合到诸如阴极射线管(crt)或液晶显示器(lcd)之类的显示器112，用于向计算机用户显示信息。包括字母数字键和其他键的输入装置114耦合到总线102，用于将信息和命令选择传输到处理器104。另一种类型的用户输入装置是光标控制116，诸如鼠标、轨迹球或光标方向键，用于向处理器104传输方向信息和命令选择，并用于控制显示器112上的光标移动。这个输入装置通常具有在两个轴上的两个自由度，第一轴(即，x)和第二轴(即，y)，其允许装置指定平面中的位置。
65.计算机系统100可以执行本教导。与本教导的某些实施方式一致，由计算机系统100响应于处理器104执行包含在存储器106中的一个或多个指令的一个或多个序列而提供结果。这些指令可以从诸如存储装置110之类的另一计算机可读介质读入存储器106。存储器106中包含的指令序列的执行使处理器104执行本文描述的过程。可替代地，可以使用硬连线电路系统代替软件指令或与软件指令结合来实施本教导。因此，本教导的实现不限于硬件电路系统和软件的任何具体组合。
66.在各种实施例中，计算机系统100可以在网络上连接到类似计算机系统100的一个
或多个其他计算机系统，以形成联网系统。网络可以包括专用网络或诸如互联网之类的公共网络。在联网系统中，一个或多个计算机系统可以存储数据并将数据提供给其他计算机系统。在云计算场景中，存储和提供数据的一个或多个计算机系统可以被称为服务器或云。例如，一个或多个计算机系统可以包括一个或多个网络服务器。例如，向服务器或云发送数据和从服务器或云接收数据的其他计算机系统可以被称为客户端或云装置。
67.如本文所使用的术语“计算机可读介质”是指参与向处理器104提供指令用于执行的任何介质。这样的介质可以采取许多形式，包括但不限于非易失性介质、易失性介质和传输介质。非易失性介质包括例如光盘或磁盘，诸如存储装置110。易失性介质包括动态存储器，诸如存储器106。传输介质包括同轴线缆、铜线和光纤，包括构成总线102的线。
68.计算机可读介质或计算机程序产品的常见形式包括例如软盘、软磁盘、硬盘、磁带或任何其他磁性介质、cd-rom、数字视频盘(dvd)、蓝光盘、任何其他光学介质、拇指驱动器、存储卡、ram、prom和eprom、flash-eprom、任何其他存储芯片或盒式磁带，或计算机可以从中读取的任何其他有形介质。
69.各种形式的计算机可读介质可以涉及将一个或多个指令的一个或多个序列携带到处理器104用于执行。例如，指令可以初始地被携带在远程计算机的磁盘上。远程计算机可以将指令加载到其动态存储器中，并使用调制解调器通过电话线发送指令。计算机系统100本地的调制解调器可以接收电话线上的数据并使用红外发射器将数据转换成红外信号。耦合到总线102的红外检测器可以接收红外信号中携带的数据并将数据放置在总线102上。总线102将数据携带到存储器106，处理器104从存储器106取回并执行指令。由存储器106接收的指令可以可选地在由处理器104执行之前或之后存储在存储装置110上。
70.根据各种实施例，被配置为由处理器执行以执行方法的指令被存储在计算机可读介质上。计算机可读介质可以是存储数字信息的装置。例如，计算机可读介质包括本领域已知的用于存储软件的光盘只读存储器(cd-rom)。计算机可读介质由适合于执行被配置为被执行的指令的处理器访问。
71.为了说明和描述的目的，已呈现了本教导的各种实施方式的以下描述。它并非为穷举的并且不将本教导限制为所公开的精确形式。根据以上教导，修改和变化是可能的，或者可以从本教导的实践中获得。此外，所描述的实施方式包括软件，但是本教导可以实现为硬件和软件的组合或单独的硬件。本教导可以用面向对象和非面向对象的编程系统来实现。
72.识别lc装备设置问题的设备和方法
73.如上所述，在lc实验中发生的许多问题可以被追溯到lc装备设置问题。lc装备设置问题可以包括但不限于空的溶剂瓶、相反的溶剂瓶、装配故障和在样本注入期间的空气注入。这些设置问题看上去微不足道，但一旦它们被检测到，即使是lc专家也常常需要许多小时才能诊断。而且，这些设置问题的诊断有时需要额外消耗宝贵的样本。
74.避免lc装备设置问题的一种方法是要求用户在每次实验之前输入放置在每个溶剂瓶中的溶剂的量和类型。然而不幸地，用户经常看到这些方法容易出错并且需要不必要的额外努力。结果，大多数用户忽略这些方法或将其关闭。
75.作为结果，需要额外的设备和方法来在没有消耗额外的样本和在没有额外的用户干预的情况下快速识别lc装备设置问题。
76.在各种实施例中，提供了用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的设备。设备包括lc柱、压力传感器、显示装置和处理器。压力传感器测量在样本分离期间lc柱中的流动相溶液的压力。这产生随时间的多个压力测量值，当这些测量值被绘制时被称为压力曲线。
77.处理器将压力曲线转换为小量的测量参数。这些参数包括例如开始压力(pb)、结束压力(pe)、分离的前半部分的平均压力(t1)、分离的后半部分的平均压力(t2)、比率t1/pb和比率t2/pb。使用来自压力曲线的这些参数，可以客观地确定正常分离运行和由于不正确的lc装备设置问题而失败的分离运行之间的模式。例如，这个客观确定是使用机器学习分类器或手动编程的决策树来执行的。
78.具体地，在分离之后，处理器使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况。操作状况例如是正常装备操作或一个或多个装备设置问题。机器学习模型是从根据先前的分离计算的六个参数中的一个或多个参数的值创建的。这些先前的分离包括已知存在正常装备操作下的分离和已知存在一个或多个装备设置问题中的每个装备设置问题下的分离。
79.这些先前的分离可以由lc或质谱系统的供应商/制造商执行。它并非对最终用户的额外负担。
80.最后，处理器在显示装置上显示将六个参数中的一个或多个参数的值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况的指示符。指示符可以是但不限于对装备状态的描述。
81.下面的图3-图16显示了提取离子色谱(xic)和压力曲线如何受不同的lc系统操作状况的影响。这些xic和压力曲线是使用来自多个供应商的lc系统获得的。lc系统被配置为用于直接柱注入并运行梯度方法。在梯度开始时，使用来自瓶a的低有机溶剂组成(0和30％之间)。在梯度结束时，使用来自瓶b的高有机溶剂组成(70和100％之间)。高有机溶剂组成被保持短时段，并且然后lc系统迅速回到起始的低有机溶剂组成达足够的时间以重新平衡柱。所有系统都具有指示柱头压力的压力测量值。
82.使用不同的溶剂来获得图3-图16中所示的结果。使用甲醇获得图3-图10中所示的结果。使用乙腈获得图11-图16中所示的结果。
83.图3是根据各种实施例的通过液相色谱质谱/质谱(lc-ms/ms)实验产生的提取离子色谱(xic)的示例性图300，其中液相色谱(lc)系统的操作状况为正常操作，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。图3包括由质谱仪监测的四种不同的多反应监测(mrm)转变的曲线，针对例如化合物利血平、维拉帕米、赖斯胺和克伦特罗。
84.图4是根据各种实施例的在图3的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图400，其中lc系统的操作状况是正常操作，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。图4是对应于10次不同注入的10条压力曲线的叠加。最简单地，图4显示了在没有lc装备设置问题的情况下使用溶剂甲醇进行正常分离运行的压力曲线。
85.图5是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图500，其中lc系统的操作状况是空瓶a，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。图5也包括由质谱仪监测的四种不同的多反应监测(mrm)转变的曲线，例如针对化合物利血平、维拉帕米、赖斯胺和克伦特罗。
86.图6是根据各种实施例的在图5的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图
600，其中lc系统的操作状况是空瓶a，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。图6包括对应于单次注入的单条压力曲线。最简单地，图6显示了其中低有机溶剂瓶a为空的异常分离运行的压力曲线的模式。
87.图7是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图700，其中lc系统的操作状况是空瓶b，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。图7也包括由质谱仪监测的四种不同的多反应监测(mrm)转变的曲线，针对例如化合物利血平、维拉帕米、赖斯胺和克伦特罗。
88.图8是根据各种实施例的在图7的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图800，其中lc系统的操作状况是空瓶b，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。图8包括对应于单次注入的单条压力曲线。最简单地，图8显示了其中高有机溶剂瓶b为空的异常分离运行的压力曲线的模式。
89.图9是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图900，其中lc系统的操作状况是相反的瓶a和瓶b，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。图9也包括由质谱仪监测的四种不同的多反应监测(mrm)转变的曲线，针对例如化合物利血平、维拉帕米、赖斯胺和克伦特罗。
90.图10是根据各种实施例的在图9的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图1000，其中lc系统的操作状况是相反的瓶a和瓶b，且在lc系统中使用的溶剂是甲醇。图10包括对应于单次注入的单条压力曲线。最简单地，图10显示了其中低有机溶剂瓶a和高有机溶剂瓶b相反的异常分离运行的压力曲线的模式。
91.图11是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图1100，其中lc系统的操作状况是正常操作，且在lc系统中使用的溶剂是乙腈。图11也包括由质谱仪监测的四种不同的多反应监测(mrm)转变的曲线，针对例如化合物利血平、维拉帕米、赖斯胺和克伦特罗。
92.图12是根据各种实施例的在图11的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图1200，其中lc系统的操作状况是正常操作，且在lc系统中使用的溶剂是乙腈。图12包括由质谱仪监测的四种不同的多反应监测(mrm)转变的曲线，针对例如化合物利血平、维拉帕米、赖斯胺和克伦特罗。最简单地，图12显示了在没有lc装备设置问题的情况下使用溶剂乙腈进行正常分离运行的压力曲线的模式。
93.图13是根据各种实施例的通过lc-ms/ms实验产生的xic的示例性图1300，其中lc系统的操作状况是在样本注入期间注入空气，且lc系统中使用的溶剂是乙腈。图13也包括由质谱仪监测的四种不同的多反应监测(mrm)转变的曲线，针对例如化合物利血平、维拉帕米、赖斯胺和克伦特罗。
94.图14是根据各种实施例的在图13的lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图1400，其中lc系统的操作状况是在样本注入期间注入空气，且在lc系统中使用的溶剂是乙腈。图14包括对应于10次不同注入的10条压力曲线的曲线。最简单地，图14显示了其中在样本注入期间注入空气的异常分离运行的压力曲线的模式。
95.图15是根据各种实施例的在lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图1500，其中lc系统的操作状况是正常操作，lc系统中使用的溶剂是乙腈，且测量的压力是泵压力。例如，图15包括对应于不同化合物测量值的多条不同压力曲线。最简单地，图15再次显示了
在没有lc装备设置问题的情况下使用溶剂乙腈进行正常分离运行的压力曲线。图15和图12之间的仅有的不同是使用的lc系统的类型和压力测量的位置。
96.图16是根据各种实施例的在lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图1600，其中lc系统的操作状况是装配故障，lc系统中使用的溶剂是乙腈，且测量的压力是泵压力。最简单地，图16显示了其中存在在lc柱之前的装配故障的异常分离运行的压力曲线的模式。图16中所示的曲线是使用与用于产生图15中所示的曲线相同类型的lc系统和压力测量位置来产生的。
97.图3与图5、图7和图9的比较以及图11与图13的比较显示了xic如何受到不同lc装备设置问题的影响。图4、图6、图8、图10、图12、图14、图15和图16的比较显示了压力曲线的模式针对不同的操作状况而变化。最后，图4和图12的比较显示了压力曲线的模式也针对不同溶剂而变化。
98.一段时间以来，lc用户已知道压力曲线对于lc系统的不同操作状况而变化。lc用户还对压力曲线进行了主观分析，以帮助诊断分离问题。然而，迄今为止，还没有人能够客观地分类针对不同操作状况的压力曲线变化。
99.在各种实施例中，来自压力曲线的测量参数的使用允许识别压力曲线变化。更具体地，这些测量参数的阈值允许将压力曲线变化分成可以与不同操作状况相关联的不同类别。如上所述，这些测量参数包括例如pb、pe、t1、t2、t1/pb和t2/pb。
100.图17是示例性图1700，其示出了根据各种实施例的如何使用根据从在不同已知操作状况下执行的分离中测量的压力曲线获得的两个测量参数的值来找到这两个测量参数的阈值。在图17中，对于从在不同已知操作状况下执行的分离中测量的压力曲线，测量参数t1/pb的值被绘制为测量参数t2/pb的值的函数。
101.点1710来自在正常状况下执行的分离。点1720来自在空瓶a的情况下执行的分离，以及点1730来自在空瓶b的情况下执行的分离。根据点1710、1720和1730的分组，可以找到针对三种不同的操作状况的测量参数t1/pb和t2/pb的阈值。
102.在各种实施例中，机器学习算法用于选择对应于lc系统的不同操作状况的测量参数的阈值。例如，截至2018年7月，维基百科将机器学习定义为“计算机科学领域中人工智能的子集，其常常使用统计技术以赋予计算机利用数据“学习”的能力(即逐步改善对特定任务的性能)，而不是被明确地编程。
103.所使用的机器学习算法例如是支持向量机或决策树，包括简单的如果-则(if-then)决策树。机器学习算法通过比较从已知具有所有不同操作状况的分离运行的数据集获得的测量参数来选择对应于不同操作状况的阈值。例如，来自由图4、图6、图8、图10、图14和图16中的压力曲线表示的分离运行的测量参数用于找到分别对应于正常操作、空瓶a、空瓶b、相反的瓶a和瓶b、伴随样本注入的空气注入和装配故障的阈值。
104.机器学习算法创建机器学习模型，该机器学习模型包括用于不同操作状况的所有阈值。然后，机器学习模型用于基于根据分离运行的压力曲线计算的测量参数来确定任何分离运行的操作状况。
105.图18是示出根据各种实施例的如何创建和使用机器学习模型的示例性图1800。首先，lc或质谱系统的供应商/制造商1810执行多个步骤。例如，在步骤1811中，供应商/制造商1810收集已知数据1801，已知数据1801覆盖需要分类的结果1802的已知示例。此外未示
出的是，供应商/制造商1810可以通过将数据1801转换为通用格式、去除异常值以及拆分数据用于训练与测试来准备数据1801。
106.在步骤1812中，供应商/制造商1810从数据1801中找到模型参数1803，其对数据1801进行最佳分类并创建参数1803和将参数1803转换为结果1802的模型1804。例如使用机器学习算法创建模型1804。在步骤1813中，供应商/制造商1810用数据1801训练模型1804以便找到模型1804的阈值。这个训练产生经训练的模型1805。训练涉及找到模型1805的参数1803的产生结果1802的阈值。通过使用数据1801和其他已知数据训练模型1804生成模型1805。此外(未示出)，供应商/制造商1810可以使用额外的测试数据来测量模型1805的性能。
107.lc或lc-ms系统的最终用户或客户1820使用模型1805来确定lc系统的结果或操作状况。例如，在步骤1821中，系统获得样本数据。在步骤1822中，系统根据样本数据计算参数值。在步骤1823中，系统将计算的参数值输入模型1805以获得样本数据的结果。最后，在步骤1824中，系统通知用户或客户1820模型1805产生的结果。
108.图19是根据各种实施例的在lc-ms/ms实验期间产生的压力曲线的示例性图1900，其中使用机器学习模型确定lc系统的操作状况。例如，图19包括对应于五种不同样本注入的五条不同压力曲线。然而，所有这些压力曲线具有相同的形状。
109.对于五条曲线中的每条曲线，测量参数pb、pe、t1、t2、t1/pb和t2/pb的值被计算并被提供为到机器学习模型的输入。每个平均压力(t1)是针对分离的前半部分1910计算的，而每个平均压力(t2)是针对分离的后半部分1920计算的。对于五条曲线中的每条曲线，机器学习模型产生操作状况的分类。这五条曲线的分类是相反的a瓶和b瓶。然后在显示装置上为lc系统的用户显示分类的指示符。
110.图20是根据各种实施例的显示装置的示例性显示窗口2000，其示出了针对图19的五条压力曲线发现的操作状况。在图20中，操作状况的分类的五个指示符是5条文本消息2010。这5条文本消息2010描述了针对每条曲线找到的操作状况是相反的a瓶和b瓶。
111.用于检测和显示操作状况的lc设备
112.图21是根据各种实施例的用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的设备的示意性图2100。设备包括lc柱2118、压力传感器2119、显示装置2141和处理器2140。
113.lc系统2110的lc柱2118接收流动相溶液并随时间执行从流动相溶液的样本中分离一种或多种化合物。lc系统2110的压力传感器2119随时间测量lc柱2118中的流动相溶液的压力，从而产生随时间的多个压力测量值。
114.压力传感器2119可以成一直线定位在lc柱2118之前，如图21中所示。在各种替代实施例中，压力传感器2119可以定位在lc柱2118之前的流动相溶液的液体路径中的任何位置，或者位于为lc柱2118提供压力的泵中。
115.处理器2140从压力传感器2119接收随时间的多个压力测量值。处理器2140根据随时间的多个压力测量值计算六个参数中的一个或多个参数的值。六个参数包括pb、pe、t1、t2、t1/pb和t2/pb。处理器2140使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统210的一个或多个操作状况中的一个操作状况。lc系统210的一个或多个操作状况可以包括但不限于：正常操作而没有lc装备设置问题、空溶剂瓶a、空溶剂瓶b、相反的瓶a和
瓶b、装配故障和在样本注入期间注入空气。
116.机器学习模型根据六个参数中的一个或多个参数的值创建，该六个参数根据针对一个或多个操作状况中的每个操作状况进行的多次已知分离中的每次分离来计算。机器学习模型是使用机器学习算法创建的。机器学习模型是使用标准技术(诸如训练和测试数据集)创建的。机器学习模型是专用于特定机器学习算法的参数集，可以实现优化的结果分类。在各种实施例中，机器学习算法使用支持向量机(svm)算法或决策树算法来创建机器学习模型。
117.最后，处理器2140在显示装置2141上显示将值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况的指示符。处理器2140可以是如图21中所示的单独装置，或者可以是所使用的质谱仪或lc系统2110的处理器或控制器。处理器2140可以是但不限于控制器、计算机、微处理器、图1的计算机系统、或者能够发送和接收控制信号和数据并且能够分析数据的任何装置。类似地，显示装置2141可以是处理器2140的显示器，如图21中所示。在各种替代实施例中，显示装置2141可以是所使用的质谱仪或lc系统2110的显示器。
118.用于检测和显示操作状况的lc方法
119.图22是流程图2200，示出了根据各种实施例的用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的方法。
120.在方法2200的步骤2210中，使用处理器从lc系统的压力传感器接收随时间的多个压力测量值。压力传感器在分离lc系统的lc柱中的流动相溶液期间测量lc柱中的流动相溶液的压力。
121.在步骤2220中，使用处理器根据随时间的多个压力测量值计算六个参数的值。六个参数包括开始压力(pb)、结束压力(pe)、分离的前半部分的平均压力(t1)、分离的后半部分的平均压力(t2)、比率t1/pb和比率t2/pb。
122.在步骤2230中，使用处理器用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统的一个或多个操作状况中的一个操作状况。机器学习模型是根据六个参数中的一个或多个参数的值创建的，该六个参数是根据针对一个或多个操作状况中的每个操作状况进行的多次已知分离中的每次分离计算的。
123.在步骤2240中，使用处理器在显示装置上显示将值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况的指示符。
124.用于检测和显示操作状况的lc计算机程序产品
125.在各种实施例中，计算机程序产品包括有形的计算机可读存储介质，其内容包括具有在处理器上执行的指令的程序，以便执行用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的方法。这个方法由包括一个或多个不同软件模块的系统执行。
126.图23是根据各种实施例的包括一个或多个不同软件模块的系统2300的示意性图，该一个或多个不同软件模块执行用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的方法。系统2300包括测量模块2310、分析模块2320和显示模块2330。
127.测量模块2310从lc系统的压力传感器接收随时间的多个压力测量值。压力传感器在lc系统的lc柱中的流动相溶液的分离期间测量lc柱中的流动相溶液的压力。
128.分析模块2320使用分析模块根据随时间的多个压力测量值计算六个参数中的一个或多个参数的值。六个参数包括开始压力(pb)、结束压力(pe)、分离的前半部分的平均压
力(t1)、分离的后半部分的平均压力(t2)，比率t1/pb和比率t2/pb。分析模块2320使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统的一个或多个操作状况中的一个操作状况。机器学习模型是根据六个参数中的一个或多个参数的值创建的，该六个参数是根据针对一个或多个操作状况中的每个操作状况进行的多次已知分离中的每次分离计算的。
129.显示模块2330在显示装置上显示将值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况的指示符。
130.根据mrm数据检测和显示操作状况
131.如上所述，在srm或mrm扫描中，至少一对前体离子和产物离子是预先已知的。质谱仪的滤质器选择这一前体离子。质谱仪的碰撞池使前体离子碎裂。然而，仅选择具有该前体离子和产物离子对中的产物离子的m/z的产物离子并使用质谱仪的质量分析器进行质量分析，从而产生前体离子和产物离子对中的产物离子的强度。换言之，仅监测一种产物离子。
132.在各种实施例中，随时间对lc溶剂成分(水或有机物的量)的质谱仪和mrm扫描用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况。在最常见的操作模式中，lc系统依赖于恒定流速。这产生取决于溶剂成分的对lc柱的一定的压力。作为结果，lc柱压力与溶剂成分成正比。结果，也可以通过监测溶剂成分来监测lc柱压力。
133.在各种实施例中，溶剂成分的mrm与样本mrm一起被扫描以检测lc系统的操作状况。
134.用于检测和显示操作状况的lc-ms设备
135.图24是根据各种实施例的用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc系统的操作状况的lc-ms设备的示意性图2400。设备包括lc系统2410的lc柱2418、质谱仪2430、显示装置2441和处理器2440。
136.lc系统2410的lc柱2418接收流动相溶液并随时间执行从流动相溶液的样本中分离一种或多种化合物。
137.例如，质谱仪2430是串联质谱仪。质谱仪2430可以包括一个或多个物理质量分析器，该一个或多个物理质量分析器执行一个或多个质量分析。串联质谱仪的质量分析器可以包括但不限于飞行时间(tof)、四极杆、离子阱、线性离子阱、轨道阱、磁性四扇区质量分析器、混合四极杆飞行时间(q-tof)质量分析器或傅里叶变换质量分析器。质谱仪2430可以分别包括空间或时间上的分离的质谱阶段或步骤。
138.质谱仪2430随时间测量lc系统的至少一种溶剂成分的强度，从而产生至少一种溶剂成分的至少一个xic。至少一种溶剂成分可以包括水或有机溶剂。有机溶剂包括但不限于甲醇和乙腈。
139.处理器2140从压力传感器2119接收随时间的多个压力测量值。处理器2140根据随时间的多个压力测量值计算六个参数中的一个或多个参数的值。六个参数包括pb、pe、t1、t2、t1/pb和t2/pb。处理器2140使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统210的一个或多个操作状况中的一个操作状况。lc系统210的一个或多个操作状况可以包括但不限于：正常操作而没有lc装备设置问题、空溶剂瓶a、空溶剂瓶b、相反的瓶a和瓶b、装配故障、和在样本注入期间注入了空气。
140.处理器2440从质谱仪2430接收至少一个xic。处理器2440根据一个或多个xic计算
六个参数中的一个或多个参数的值。六个参数包括ib、ie、a1、a2、a1/ib和a2/pb。处理器2440使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统2410的一个或多个操作状况中的一个操作状况。lc系统2410的一个或多个操作状况可以包括但不限于：正常操作而没有lc装备设置问题、空溶剂瓶a、空溶剂瓶b、相反的瓶a和瓶b、装配故障和在样本注入期间注入空气。
141.机器学习模型根据六个参数中的一个或多个参数的值创建，该六个参数是根据针对一个或多个操作状况中的每个操作状况进行的多次已知分离中的每次分离计算的。机器学习模型是使用机器学习算法创建的。机器学习模型是使用标准技术(诸如训练和测试数据集)创建的。机器学习模型是专用于特定机器学习算法的参数集，可以实现优化的结果分类。在各种实施例中，机器学习算法使用支持向量机(svm)算法或决策树算法来创建机器学习模型。
142.最后，处理器2440在显示装置2441上显示将值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况的指示符。处理器2440可以是如图24中所示的单独设备，或者可以是lc系统2410或质谱仪2430的处理器或控制器。处理器2440可以是但不限于控制器、计算机、微处理器、图1的计算机系统、或任何能够发送和接收控制信号和数据并能够分析数据的装置。类似地，显示装置2441可以是处理器2440的显示器，如图24中所示。在各种替代实施例中，显示装置2441可以是lc系统2410或质谱仪2430的显示器。
143.用于检测和显示操作状况的lc-ms方法
144.图25是流程图2500，其示出了根据各种实施例的用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc-ms系统的lc系统的操作状况的方法。
145.在方法2500的步骤2510中，使用处理器从lc-ms系统的质谱仪接收lc-ms系统的lc系统的至少一种溶剂成分的至少一个xic。lc系统的lc柱接收流动相溶液并随时间从流动相溶液的样本中分离一种或多种化合物。质谱仪随时间测量lc系统的至少一种溶剂成分的强度，从而产生至少一种溶剂成分的至少一个xic。
146.在步骤2520中，使用处理器根据至少一个xic计算六个参数中的一个或多个参数的值。六个参数包括开始强度(ib)、结束强度(ie)、分离的前半部分的平均强度(a1)、分离的后半部分的平均强度(a2)，比率a1/ib和比率a2/ib。
147.在步骤2530中，使用处理器用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统的一个或多个操作状况中的一个操作状况。模型根据六个参数中的一个或多个参数的值创建，该六个参数是根据针对一个或多个操作状况中的每个操作状况进行的多次已知分离中的每次分离计算的。
148.在步骤2540中，使用处理器在显示装置上显示将值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况的指示符。
149.用于检测和显示操作状况的lc-ms计算机程序产品
150.在各种实施例中，计算机程序产品包括有形的计算机可读存储介质，其内容包括具有在处理器上执行的指令的程序，以便执行用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc-ms系统的lc系统的操作状况的方法。这个方法由包括一个或多个不同软件模块的系统执行。
151.图26是根据各种实施例的系统2600的示意性图，该系统2600包括一个或多个不同
的软件模块，该一个或多个不同的软件模块执行用于在没有用户干预的情况下检测和显示lc-ms系统的lc系统的操作状况的方法。系统2600包括测量模块2610、分析模块2620和显示模块2630。
152.测量模块2610从lc-ms系统的质谱仪接收lc-ms系统的lc系统的至少一种溶剂成分的至少一个xic。lc系统的lc柱接收流动相溶液并随时间执行从流动相溶液的样本中分离一种或多种化合物。质谱仪随时间测量lc系统的至少一种溶剂成分的强度，从而产生至少一种溶剂成分的至少一个xic。
153.分析模块2620根据至少一个xic计算六个参数中的一个或多个参数的值。六个参数包括开始强度(ib)、结束强度(ie)、分离的前半部分的平均强度(a1)、分离的后半部分的平均强度(a2)，比率a1/ib和比率a2/ib。
154.分析模块2620使用机器学习模型将六个参数中的一个或多个参数的值分类为lc系统的一个或多个操作状况中的一个操作状况。模型根据六个参数中的一个或多个参数的值创建，该六个参数是根据针对一个或多个操作状况中的每个操作状况进行的多次已知分离中的每次分离计算的。
155.显示模块2630在显示装置上显示将值分类为一个或多个操作状况中的一个操作状况的指示符。
156.虽然结合各种实施例描述了本教导，但并不旨在将本教导限于这些实施例。相反，本教导涵盖了本领域技术人员将理解的各种替代、修改和等同。
157.此外，在描述各种实施例时，说明书可能已将方法和/或过程呈现为特定的步骤顺序。然而，在方法或过程不依赖于本文阐述的特定步骤顺序的程度上，方法或过程不应限于所描述的特定步骤顺序。如本领域普通技术人员将理解的，其他步骤顺序可以是可能的。因此，说明书中阐述的步骤的特定顺序不应被解释为对权利要求的限制。此外，涉及该方法和/或过程的权利要求不应限于按所写的顺序执行它们的步骤，并且本领域技术人员可以容易地理解，顺序可以改变并且仍然保持在各种实施例的精神和范围内。