本发明涉及试验药剂
技术领域：
，具体为一种阿奇霉素对照品及其制备方法。
背景技术：
：阿奇霉素是大环内酯类抗生素，抗菌谱广，对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、金葡菌、肺炎球菌有高度的杀菌活，对衣原体、肺炎支原体、军团菌肺炎作用也很强大。因其强大的抗菌作用及不良反应发生率较红霉素明显下降，故阿奇霉素已成为临床常用抗生素之一。由于阿奇霉素的作用重大，需要对阿奇霉素进行研究，做实验需要用到对照样品进行对比参照，从而得到更加准确的试验数据，现如今的阿奇霉素对照品的种类少，且阿奇霉素在水中溶解度低，不能进行更科学地研究。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种阿奇霉素对照品及其制备方法，以解决上述
背景技术：
中提出阿奇霉素对照品在水中溶解度低的问题。为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种阿奇霉素对照品，包括以下重量份的原料：阿奇霉素50-100份、丙酮10-15份、乙酸10-15份、乙醛8-10份、金属离子2-5份、催化剂2-4份、助溶剂10-15份和稳定剂20-25。作为优选，包括以下重量份的原料：阿奇霉素70份、丙酮12份、乙酸13份、乙醛9份、金属离子5份、催化剂4份、助溶剂13份和稳定剂22。作为优选，包括以下重量份的原料：阿奇霉素60份、丙酮12份、乙酸11份、乙醛8份、金属离子3份、催化剂3份、助溶剂13份和稳定剂21。作为优选，包括以下重量份的原料：阿奇霉素100份、丙酮15份、乙酸15份、乙醛10份、金属离子5份、催化剂4份、助溶剂15份和稳定剂25。作为优选，所述阿奇霉素采用红霉素6,9-亚胺醚，所述红霉素6,9-亚胺醚具体合成包括如下步骤：将硫氰酸红霉素与羟胺于30-60℃下反应10-36h后与碱中和得红霉素肟；将所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为1：3,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在ph为9.7-10.5、3-5℃下反应3-4h，离心。作为优选，所述金属离子具体为ca2+、cu2+、fe3+中的任一种。作为优选，所述催化剂具体为铂碳，所述铂碳预处理的具体步骤为：取铂含量5%的70-80g铂碳，加入600-700ml水，搅拌均匀后并加入1.0-1.5g氯化钙，打浆30-40min，过滤得到处理后的铂碳催化剂。作为优选，所述助溶剂具体为盐酸、乳糖酸或枸橼酸其中的一种，若助溶剂为盐酸，则溶液浓度为1-5%，若是乳糖酸，浓度为15-20%，若为枸橼酸，浓度为20-25%。作为优选，所述稳定剂具体为聚乙二醇400。一种阿奇霉素对照品的制备方法，包括上述的阿奇霉素对照品，具体包括如下步骤：s1：按重量份称取各原料；s2：将助溶剂配成水溶液后，取阿奇霉素加入反应釜中，控制温度至20-25℃，在搅拌条件下加入助溶剂水溶液，调节ph至4-5，在溶解的过程中，加入稳定剂，均匀搅拌；s3：加入催化剂和金属离子，控制反应釜中的压力为1.0-1.2mpa，保温反应时的反应温度为55-60℃，反应时间为8-12h；s4：过滤催化剂，料液回收后并加入丙酮，搅拌后加入乙酸、乙醛，控制ph为5-6，保温并进行n甲基化反应，基化反应的温度为40-50℃，反应时长为20-25h；s5：反应结束，调节ph值为10-11，静置分层，取有机层，升温至40-45℃，缓慢滴加水至晶体析出，降温至30-35℃，继续滴加水至析出完全，过滤烘干，得到粗品；s6：将粗品通过硅胶柱法进行纯化，得成品。与现有技术相比，本发明的有益效果是：1、本阿奇霉素对照品及其制备方法中，将阿奇霉素与助溶酸在水溶液中形成了易溶于水的复合酸盐，解决了阿奇霉素水溶性差的问题，为进一步配制注射用制剂提供了可能，助溶剂保证可以阿奇霉素的溶解，量少不足以使阿奇霉素全部溶解，过量则会带入不必要的杂质，添加适量防止影响产品质量。2、本阿奇霉素对照品及其制备方法中，由于铂碳经金属离子处理后，活性有所下降，对碳氮双键没有起到还原的作用，该双键在酸性条件下发生了亚胺水解，形成的氨基在甲酸甲醛作用下上两个甲基；稳定剂可以进一步改善了产品的质量，若不加稳定剂，在室温下放置半年，主药阿奇霉素的含量下降5%左右，阿奇霉素对照品由1%升高至2%以上，而加入稳定剂的样品，同样条件下放置则各指标基本无变。具体实施方式下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明提供以下技术方案：实施例1一种阿奇霉素对照品，包括以下重量份的原料：包括以下重量份的原料：阿奇霉素70份、丙酮12份、乙酸13份、乙醛9份、金属离子5份、催化剂4份、助溶剂13份和稳定剂22。具体的，本实施例中的阿奇霉素采用红霉素6,9-亚胺醚，红霉素6,9-亚胺醚具体合成包括如下步骤：将硫氰酸红霉素与羟胺于60℃下反应24h后与碱中和得红霉素肟；将所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为1:3,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在ph为9.8，温度在5℃下反应3.5h，离心。值得说明的是，金属离子具体为fe3+，催化剂具体为铂碳，铂碳预处理的具体步骤为：取铂含量5%的70g铂碳，加入650ml水，搅拌均匀后并加入1g氯化钙，打浆30min，过滤得到处理后的铂碳催化剂。进一步的，助溶剂具体为盐酸，且盐酸溶液浓度为3%。本实施例中阿奇霉素对照品的制备方法，具体包括如下步骤：s1：按重量份称取各原料；s2：将助溶剂配成水溶液后，取阿奇霉素加入反应釜中，控制温度至25℃，在搅拌条件下加入助溶剂水溶液，调节ph至4.5，在溶解的过程中，加入稳定剂，均匀搅拌；s3：加入催化剂和金属离子，控制反应釜中的压力为1.2mpa，保温反应时的反应温度为55℃，反应时间为10h；s4：过滤催化剂，料液回收后并加入丙酮，搅拌后加入乙酸、乙醛，控制ph为6，保温并进行n甲基化反应，基化反应的温度为40℃，反应时长为25h；s5：反应结束，调节ph值为11，静置分层，取有机层，升温至45℃，缓慢滴加水至晶体析出，降温至35℃，继续滴加水至析出完全，过滤烘干，得到粗品；s6：将粗品通过硅胶柱法进行纯化，得成品。实施例2一种阿奇霉素对照品，包括以下重量份的原料：包括以下重量份的原料：阿奇霉素60份、丙酮12份、乙酸11份、乙醛8份、金属离子3份、催化剂3份、助溶剂13份和稳定剂21。具体的，本实施例中阿奇霉素采用红霉素6,9-亚胺醚，红霉素6,9-亚胺醚具体合成包括如下步骤：将硫氰酸红霉素与羟胺于60℃下反应15h后与碱中和得红霉素肟；将所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为1：3,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在ph为9.8，温度在5℃下反应4h，离心。金属离子具体为ca2+。进一步的，催化剂具体为铂碳，铂碳预处理的具体步骤为：取铂含量5%的70g铂碳，加入650ml水，搅拌均匀后并加入1.5g氯化钙，打浆40min，过滤得到处理后的铂碳催化剂。此外，助溶剂具体为枸橼酸，则溶液浓度为20%，稳定剂具体为聚乙二醇400。本实施例中阿奇霉素对照品的制备方法，具体包括如下步骤：s1：按重量份称取各原料；s2：将助溶剂配成水溶液后，取阿奇霉素加入反应釜中，控制温度至25℃，在搅拌条件下加入助溶剂水溶液，调节ph至5，在溶解的过程中，加入稳定剂，均匀搅拌；s3：加入催化剂和金属离子，控制反应釜中的压力为1.2mpa，保温反应时的反应温度为55℃，反应时间为10h；s4：过滤催化剂，料液回收后并加入丙酮，搅拌后加入乙酸、乙醛，控制ph为5.5，保温并进行n甲基化反应，基化反应的温度为50℃，反应时长为25h；s5：反应结束，调节ph值为11，静置分层，取有机层，升温至45℃，缓慢滴加水至晶体析出，降温至30℃，继续滴加水至析出完全，过滤烘干，得到粗品；s6：将粗品通过硅胶柱法进行纯化，得成品。实施例3一种阿奇霉素对照品，包括以下重量份的原料：阿奇霉素100份、丙酮15份、乙酸15份、乙醛10份、金属离子5份、催化剂4份、助溶剂15份和稳定剂25。本实施例中阿奇霉素采用红霉素6,9-亚胺醚，红霉素6,9-亚胺醚具体合成包括如下步骤：将硫氰酸红霉素与羟胺于30℃下反应10-36h后与碱中和得红霉素肟；将所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为1：3,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在ph为9.8，温度在5℃下反应4h，离心，离心。具体的，金属离子具体为cu2+，催化剂具体为铂碳，铂碳预处理的具体步骤为：取铂含量5%的70g铂碳，加入700ml水，搅拌均匀后并加入1.5g氯化钙，打浆40min，过滤得到处理后的铂碳催化剂。助溶剂具体为乳糖酸，溶液浓度15%，稳定剂具体为聚乙二醇400。本实施例中阿奇霉素对照品的制备方法，具体包括如下步骤：s1：按重量份称取各原料；s2：将助溶剂配成水溶液后，取阿奇霉素加入反应釜中，控制温度至20℃，在搅拌条件下加入助溶剂水溶液，调节ph至5，在溶解的过程中，加入稳定剂，均匀搅拌；s3：加入催化剂和金属离子，控制反应釜中的压力为1.1mpa，保温反应时的反应温度为55-60℃，反应时间为8-12h；s4：过滤催化剂，料液回收后并加入丙酮，搅拌后加入乙酸、乙醛，控制ph为6，保温并进行n甲基化反应，基化反应的温度为50℃，反应时长为24h；s5：反应结束，调节ph值为10，静置分层，取有机层，升温至40℃，缓慢滴加水至晶体析出，降温至35℃，继续滴加水至析出完全，过滤烘干，得到粗品；s6：将粗品通过硅胶柱法进行纯化，得成品。实施例4一种阿奇霉素对照品，包括以下重量份的原料：阿奇霉素80份、丙酮5份、乙酸15份、乙醛10份、金属离子5份、催化剂4份、助溶剂15份和稳定剂25。本实施例中阿奇霉素采用红霉素6,9-亚胺醚，红霉素6,9-亚胺醚具体合成包括如下步骤：将硫氰酸红霉素与羟胺于30℃下反应10-36h后与碱中和得红霉素肟；将所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为1：3,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在ph为9.8，温度在5℃下反应4h，离心，离心。具体的，金属离子具体为cu2+，催化剂具体为铂碳，铂碳预处理的具体步骤为：取铂含量5%的70g铂碳，加入700ml水，搅拌均匀后并加入1.5g氯化钙，打浆40min，过滤得到处理后的铂碳催化剂。助溶剂具体为乳糖酸，溶液浓度15%，稳定剂具体为聚乙二醇400。本实施例中阿奇霉素对照品的制备方法，具体包括如下步骤：s1：按重量份称取各原料；s2：将助溶剂配成水溶液后，取阿奇霉素加入反应釜中，控制温度至20℃，在搅拌条件下加入助溶剂水溶液，调节ph至5，在溶解的过程中，加入稳定剂，均匀搅拌；s3：加入催化剂和金属离子，控制反应釜中的压力为1.5mpa，保温反应时的反应温度为55-60℃，反应时间为8-12h；s4：过滤催化剂，料液回收后并加入丙酮，搅拌后加入乙酸、乙醛，控制ph为6，保温并进行n甲基化反应，基化反应的温度为50℃，反应时长为24h；s5：反应结束，调节ph值为10，静置分层，取有机层，升温至40℃，缓慢滴加水至晶体析出，降温至35℃，继续滴加水至析出完全，过滤烘干，得到粗品；s6：将粗品通过硅胶柱法进行纯化，得成品。实施例5一种阿奇霉素对照品，包括以下重量份的原料：包括以下重量份的原料：阿奇霉素60份、丙酮12份、乙酸11份、乙醛8份、金属离子3份、催化剂3份、助溶剂13份和稳定剂21。具体的，本实施例中阿奇霉素采用红霉素6,9-亚胺醚，红霉素6,9-亚胺醚具体合成包括如下步骤：将硫氰酸红霉素与羟胺于60℃下反应15h后与碱中和得红霉素肟；将所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为1：3,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在ph为9.8，温度在5℃下反应4h，离心。金属离子具体为ca2+。进一步的，催化剂具体为铂碳，铂碳预处理的具体步骤为：取铂含量5%的70g铂碳，加入650ml水，搅拌均匀后并加入1.5g氯化钙，打浆60min，过滤得到处理后的铂碳催化剂。此外，助溶剂具体为枸橼酸，则溶液浓度为20%，稳定剂具体为聚乙二醇400。本实施例中阿奇霉素对照品的制备方法，具体包括如下步骤：s1：按重量份称取各原料；s2：将助溶剂配成水溶液后，取阿奇霉素加入反应釜中，控制温度至25℃，在搅拌条件下加入助溶剂水溶液，调节ph至5，在溶解的过程中，加入稳定剂，均匀搅拌；s3：加入催化剂和金属离子，控制反应釜中的压力为1.2mpa，保温反应时的反应温度为55℃，反应时间为10h；s4：过滤催化剂，料液回收后并加入丙酮，搅拌后加入乙酸、乙醛，控制ph为5.5，保温并进行n甲基化反应，基化反应的温度为50℃，反应时长为25h；s5：反应结束，调节ph值为11，静置分层，取有机层，升温至45℃，缓慢滴加水至晶体析出，降温至30℃，继续滴加水至析出完全，过滤烘干，得到粗品；s6：将粗品通过硅胶柱法进行纯化，得成品。实施例6一种阿奇霉素对照品，包括以下重量份的原料：包括以下重量份的原料：阿奇霉素70份、丙酮12份、乙酸13份、乙醛9份、金属离子5份、催化剂4份、助溶剂13份和稳定剂22。具体的，本实施例中的阿奇霉素采用红霉素6,9-亚胺醚，红霉素6,9-亚胺醚具体合成包括如下步骤：将硫氰酸红霉素与羟胺于60℃下反应24h后与碱中和得红霉素肟；将所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为1:3,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在ph为9.8，温度在5℃下反应3.5h，离心。值得说明的是，金属离子具体为fe3+，催化剂具体为铂碳，铂碳预处理的具体步骤为：取铂含量5%的70g铂碳，加入650ml水，搅拌均匀后并加入1g氯化钙，打浆30min，过滤得到处理后的铂碳催化剂。进一步的，助溶剂具体为醋酸，且醋酸溶液浓度为3%。本实施例中阿奇霉素对照品的制备方法，具体包括如下步骤：s1：按重量份称取各原料；s2：将助溶剂配成水溶液后，取阿奇霉素加入反应釜中，控制温度至25℃，在搅拌条件下加入助溶剂水溶液，调节ph至4.5，在溶解的过程中，加入稳定剂，均匀搅拌；s3：加入催化剂和金属离子，控制反应釜中的压力为1.2mpa，保温反应时的反应温度为55℃，反应时间为10h；s4：过滤催化剂，料液回收后并加入丙酮，搅拌后加入乙酸、乙醛，控制ph为6，保温并进行n甲基化反应，基化反应的温度为40℃，反应时长为25h；s5：反应结束，调节ph值为11，静置分层，取有机层，升温至45℃，缓慢滴加水至晶体析出，降温至35℃，继续滴加水至析出完全，过滤烘干，得到粗品；s6：将粗品通过硅胶柱法进行纯化，得成品。实施例7一种阿奇霉素对照品，包括以下重量份的原料：包括以下重量份的原料：阿奇霉素70份、丙酮12份、乙酸13份、乙醛9份、金属离子5份、催化剂4份、助溶剂13份和稳定剂22。具体的，本实施例中的阿奇霉素采用红霉素6,9-亚胺醚，红霉素6,9-亚胺醚具体合成包括如下步骤：将硫氰酸红霉素与羟胺于60℃下反应24h后与碱中和得红霉素肟；将所得红霉素肟溶于丙酮-水体系，使丙酮与水的质量比为1:3,加入甲磺酰氯、氢氧化钠，在ph为9.8，温度在5℃下反应3.5h，离心。值得说明的是，金属离子具体为mg2+，催化剂具体为铂碳，铂碳预处理的具体步骤为：取铂含量5%的70g铂碳，加入650ml水，搅拌均匀后并加入1g氯化钙，打浆30min，过滤得到处理后的铂碳催化剂。进一步的，助溶剂具体为盐酸，且盐酸溶液浓度为3%。本实施例中阿奇霉素对照品的制备方法，具体包括如下步骤：s1：按重量份称取各原料；s2：将助溶剂配成水溶液后，取阿奇霉素加入反应釜中，控制温度至25℃，在搅拌条件下加入助溶剂水溶液，调节ph至4.5，在溶解的过程中，加入稳定剂，均匀搅拌；s3：加入催化剂和金属离子，控制反应釜中的压力为1.2mpa，保温反应时的反应温度为55℃，反应时间为10h；s4：过滤催化剂，料液回收后并加入丙酮，搅拌后加入乙酸、乙醛，控制ph为6，保温并进行n甲基化反应，基化反应的温度为40℃，反应时长为25h；s5：反应结束，调节ph值为11，静置分层，取有机层，升温至45℃，缓慢滴加水至晶体析出，降温至35℃，继续滴加水至析出完全，过滤烘干，得到粗品；s6：将粗品通过硅胶柱法进行纯化，得成品。对比例1：在其他条件不变得前提下，与实施例1的区别仅在于，将助溶酸替换成70%浓度的乙醇溶液。在放置14个月后，对上述实施例1-7及对比例1的阿奇霉素对照品和阿奇霉素的含量进行检测，检测结果如下表。（+、-代表增加量和减少量）阿奇霉素变化量（%）对照品变化量（%）实施例1-0.39+0.03实施例2-0.21+0.02实施例3-0.29+0.03实施例4-1.36+0.08实施例5-1.28+0.06实施例6-1.39+0.06实施例7-1.42+0.05对比例1-5.69+1.36有上述实验可看出，本实施例1-7在放置一年多以后，阿奇霉素对照品和阿奇霉素的含量变化很小，尤其是实施例1-3，相比于对比例1的效果不言而喻。本发明的阿奇霉素对照品及其制备方法，将阿奇霉素与助溶酸在水溶液中形成了易溶于水的复合酸盐，解决了阿奇霉素水溶性差的问题，为进一步配制注射用制剂提供了可能，助溶剂保证可以阿奇霉素的溶解，量少不足以使阿奇霉素全部溶解，过量则会带入不必要的杂质，影响产品质量；由于铂碳经金属离子处理后，活性有所下降，对碳氮双键没有起到还原的作用，该双键在酸性条件下发生了亚胺水解，形成的氨基在甲酸甲醛作用下上两个甲基；稳定剂可以进一步改善了产品的质量，若不加稳定剂，在室温下放置半年，主药阿奇霉素的含量下降5%左右，阿奇霉素对照品由1%升高至2%以上，而加入稳定剂的样品，同样条件下放置则各指标基本无变化。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。当前第1页12