以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛及其相关物质的检测方法与流程

本发明涉及医药检测领域。具体地，本发明涉及以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛及其相关物质的检测方法。

背景技术：

1、咪唑醛(2-丁基-5-氯-1h-咪唑-4-甲醛)是一种杂环类化合物，是合成沙坦类降压药的重要中间体。为了提高咪唑醛药品生产的质量，按照药品生产规范及产品标准，如中国药典(chp)的规定，需要对咪唑醛的质量进行有效的分析和控制。

2、一般咪唑醛的生产工艺可根据反应过程中某些原料的不同进行分类，可分为二羟丙酮法、氨基乙酸甲酯法和氨基乙酸法等等。以甘氨酸为原料，通过将甘氨酸胺化亚戊脒合成n-羧甲基戊脒，再进行氯化甲酰化反应可以合成咪唑醛。采用该方法制备的咪唑醛产品中，容易存在如下几种物质，甘氨酸和杂质a的存在会对咪唑醛的质量造成影响，需要对其进行质控。

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4、目前，现有技术中并未公开咪唑醛、甘氨酸和杂质a的检测方法，仍有待研究。

技术实现思路

1、本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本发明提出了一种以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛及其相关物质的检测方法和以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛质量控制方法，利用该方法可以准确地确定咪唑醛样品中咪唑醛、甘氨酸及其相关物质含量，各组分的峰形好，分离度高，出峰时间适宜，检测效率高，适于广泛应用。

2、在本发明的一个方面，本发明提出了一种以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛及其相关物质的检测方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛样品用流动相进行溶解，得到待测液；将所述待测液进行高效液相色谱检测，基于检测结果，确定甘氨酸、咪唑醛和/或咪唑醛相关物质的含量；其中，所述流动相与高效液相色谱检测采用的流动相相同，选自水、乙腈和三氟乙酸。

3、在研究高效液相色谱检测条件时发现，流动相的选择会显著影响甘氨酸、咪唑醛及其相关物质的峰形、分离度和检测时间等等，从而影响检测的准确性和效率。进而，发明人经过大量实验发现，采用水、乙腈和三氟乙酸作为流动相，所获得的峰形好，各组分之间的分离度高，检测时间短，从而提高检测结果的准确性和效率，适于广泛应用。

4、根据本发明的实施例，上述以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛及其相关物质的检测方法还可以具有下列附加技术特征：

5、根据本发明的实施例，所述水、乙腈和三氟乙酸的体积比为(50～90)：(10～50)：(0.05～0.09)。由此，可以进一步提高各组分之间的分离效果、提高准确性。

6、根据本发明的实施例，所述高效液相色谱检测采用等度洗脱方式，流速为0.8～1.5ml/min。由此，可以进一步提高各组分之间的分离效果、提高准确性。

7、根据本发明的实施例，所述高效液相色谱检测采用的检测波长为190～240nm。由此，可以使待测组分出峰且峰形好，进一步提高分离效果，从而提高检测结果的准确性。

8、根据本发明的实施例，所述高效液相色谱检测采用的柱温：20～40℃。由此，可以使待测组分出峰且峰形好，进一步提高分离效果，从而提高检测结果的准确性。

9、根据本发明的实施例，所述水、乙腈和三氟乙酸的体积比为(55～64)：(36～45)：(0.05～0.07)，所述高效液相色谱检测采用的流速为0.8～1.2ml/min，检测波长为200～240nm，柱温为30～38℃。由此，可以进一步提高检测结果的准确性，缩短检测时间，提高检测效率。

10、根据本发明的实施例，所述高效液相色谱检测采用的色谱柱选自welch xdb-c18。由此，可以进一步提高各组分之间的分离效果、缩短出峰时间、提高准确性。

11、根据本发明的实施例，所述相关物质的结构式如下：

12、

13、在本发明的另一方面，本发明提出了一种以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛质量控制方法。根据本发明的实施例，所述方法包括：将以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛样品用流动相进行溶解，得到待测液；将所述待测液进行高效液相色谱检测，确定甘氨酸、咪唑醛和/或咪唑醛相关物质的含量；将所述甘氨酸、咪唑醛和/或咪唑醛相关物质的含量与阈值进行比较分析，基于分析结果确定所述咪唑醛样品质量是否达标；其中，所述流动相与高效液相色谱检测采用的流动相相同，选自水、乙腈和三氟乙酸。

14、采用水、乙腈和三氟乙酸作为流动相可以准确地确定甘氨酸、咪唑醛及其相关物质的含量，从而实现咪唑醛产品的质控。

15、需要说明的是，本发明所描述的“阈值”也即“质控线”，即达到要求所需要满足的条件值，例如相关物质或者甘氨酸含量不高于0.1％、0.05％、0.01％、0.05％等，咪唑醛含量不低于90％、95％、99％、99.5％、99.9％等，具体参数可以根据实际生产需要灵活选择，本发明不做严格限定。

16、根据本发明的实施例，所述水、乙腈和三氟乙酸的体积比为(50～90)：(10～50)：(0.05～0.09)；

17、所述高效液相色谱检测采用等度洗脱方式，流速为0.8～1.5ml/min；

18、所述高效液相色谱检测采用的检测波长为190～240nm；

19、所述高效液相色谱检测采用的柱温：20～40℃；

20、所述高效液相色谱检测采用的进样量：5～15μl；

21、所述高效液相色谱检测采用的色谱柱选自welch xdb-c18；

22、所述相关物质的结构式如下：

23、采用上述液相色谱检测条件可以进一步提高检测结果的准确性。

24、本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。

技术特征：

1.一种以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛及其相关物质的检测方法，其特征在于，包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水、乙腈和三氟乙酸的体积比为(50～90)：(10～50)：(0.05～0.09)。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测采用等度洗脱方式，流速为0.8～1.5ml/min。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测采用的检测波长为190～240nm。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测采用的柱温为20～40℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述高效液相色谱检测采用的色谱柱选自welch xdb-c18。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述相关物质的结构式如下：

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述水、乙腈和三氟乙酸的体积比为(55～64)：(36～45)：(0.05～0.07)，

9.一种以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛质量控制方法，其特征在于，包括：

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述水、乙腈和三氟乙酸的体积比为(50～90)：(10～50)：(0.05～0.09)；

技术总结
本发明提出了一种以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛及其相关物质的检测方法，所述方法包括：将以甘氨酸作为起始物料制备的咪唑醛样品用流动相进行溶解，得到待测液；将所述待测液进行高效液相色谱检测，基于检测结果，确定甘氨酸、咪唑醛和/或咪唑醛相关物质的含量；其中，所述流动相与高效液相色谱检测采用的流动相相同，选自水、乙腈和三氟乙酸。利用本发明的方法可以准确地确定咪唑醛样品中咪唑醛、甘氨酸及其相关物质含量，各组分的峰形好，分离度高，出峰时间适宜，检测效率高，从而实现咪唑醛产品的质控，适于广泛应用。

技术研发人员：赵涛涛,曾燕凤,李天晴,洪健,张琦
受保护的技术使用者：武汉武药制药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/11