一种用于药物同位素示踪测量的质谱仪系统及其测量方法与流程

本发明属于质谱的技术与应用领域，尤其涉及一种用于药物同位素示踪测量的质谱仪系统及其测量方法。

背景技术：

1、质谱(又叫质谱法，mass spectrum，简称ms)是一种与光谱并列的谱学方法，通常意义上是指广泛应用于各个学科领域中通过制备、分离、检测气相离子来鉴定化合物的一种专门技术。质谱分析原理是将被测物质离子化，按离子的质荷比分离，测量各种离子谱峰的强度，实现分析目的的一种分析方法。

2、传统的ms包括无机ms、同位素ms和有机ms，其中无机ms是用来测量样品中各种元素的含量、杂志的含量；同位素ms是用来测量样品中一种元素中不同同位素之间的丰度比值。

3、针对创新药物的药代动力学研究，通常采用放射性同位素(14c 和3h等)和稳定同位素(13c、2h等)进行示踪研究。对于稳定同位素示踪剂，如13c的测量，由于动物体内存在相同的同位素13c，则需要质谱仪测量的精度特别高，因而测量比较困难。目前，国际上大都采用以14c为主的放射性同位素进行标记，采用液体闪烁探测器和 ams两种方法进行测量。ams测量方法因测量灵敏度高，所用的放射性剂量低和准确性高等优点，而逐步取代液体闪烁测量方法。经过最近几年的发展，发现ams方法存在的问题也逐渐显现出来，主要有如下几个方面问题：

4、第一，测量同位素丰度的范围比较窄。ams测量的丰度灵敏度在10-15量级，一般针对同位素丰度在10-12-10-14范围才能够得到有效的数据，而在两端10-15-10-17和10-8-10-12这个两个大范围，是ams和传统同位素ms都测量不到了或测量不好的范围(因为传统同位素ms的丰度灵敏度最好为10-8)。14c用于药物示踪在开展人体试验时， 14c/12c的同位素丰度在10-9-10-12范围，传统同位素ms因丰度灵敏度达不到而无法测量。用ams测量后，系统会受到较大的沾污，使得 ams在正常10-13-10-14范围测量时，就会受到很大的影响。

5、第二，固体样品进样限制了测量速度。目前的ams都是采用固体样品进样，所有气体和液体样品都要制备成固体样品才能够进行测量。这样就存在两个问题(1)制样需要时间，所以测量速度受到限制，难以实现药物人体试验所需要在两天内完成300个样品的实际需求； (2)一些很小体积的气体和液体样品(如几μl)都难以实现固体样品制样，难以开展对于小动物的药物同位素示踪试验。

6、第三，检测限还需要大幅度降低。ams目前的最低检测限为104个原子，难以开展药物在小动物和细胞层面上14c示踪试验。与大动物和人体相比较(50-100kg)，小动物(50-500g)的体重要小100倍以上。在14c放射性剂量不变的情况下，要求测量仪器检测限要降低100倍以上，所以无论是液体闪烁法还是ams方法，都难以开展小动物的药物代谢试验。

7、第四，不能够开展多个同位素的同时测量。ams对于同位素丰度的测量是采用交替注入、交替加速和交替测量的方法，不能够开展多个同位素的同时注入、同时加速和同时测量。实际上非常需要12c、 13c、14c以及h、2h和3h等的同时测量。ams的交替测量导致了一定程度上测量的不准确性和系统结构和操作的复杂化，也限制了一些应用的开展。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种用于药物同位素示踪测量的质谱仪系统及其测量方法，实现用最小放射性剂量标记药物的人体和小动物示踪实验，也能够实现具有超高精度的稳定同位素标记药物的示踪实验。

2、本发明提供一种用于药物同位素示踪测量的质谱仪系统，包括依序连接的进样子系统、离子源子系统、离子加速器子系统、高能分析器子系统和粒子鉴别与探测器子系统；其中所述进样子系统为一气体进样器；所述离子源子系统包括与所述进样子系统连接的电离离子源部件和高压台架部件；所述离子加速器子系统包括与所述电离离子源部件连接的预加速部件、与所述预加速部件连接的第一静电分析器以及与所述第一静电分析器连接的加速器部件；所述进样子系统、电离离子源部件、预加速部件和第一静电分析器均由所述高压台架部件包围；所述粒子鉴别与探测器子系统包括能量吸收薄膜、与所述能量吸收薄膜连接的第二静电分析器、与所述第二静电分析器连接的探测器。

3、优选地，所述进样子系统包括一个多路高温灰化炉、高纯氧净化系统、高纯氦净化系统、杂质净化系统、氮-14氮-14深度净化系统以及连接在杂质净化系统和氮-14深度净化系统之间的阀门，其中所述氧气净化系统、高纯氦净化系统和杂质净化系统均与多路高温灰化炉连接，所述高纯氦净化系统和杂质净化系统也连接，所述氮-14深度净化系统与所述离子源子系统连接。

4、优选地，所述高温灰化炉具有16-100路。

5、优选地，所述高能分析器子系统包括与所述加速器部件连接的磁分析器部件和一组多路束流测量部件。

6、优选地，所述多路束流测量部件为法拉第杯。

7、优选地，所述探测器是一台δe-e气体探测器。

8、优选地，所述探测器具有入射窗，所述入射窗采用氮化硅薄膜。

9、优选地，还包括位于所述第一静电分析器和加速器部件之间的第一光阑、位于所述磁分析器部件和多路束流测量部件之间的第二光阑以及位于所述第二静电分析器和探测器之间的第三光阑。

10、本发明还提供一种用于药物同位素示踪测量的质谱仪系统的测量方法，包括如下步骤：

11、s1：进样子系统对放射性同位素和稳定同位素转变成高纯的气态；

12、s2：离子源子系统将高纯的气态电离成多电荷态单质离子，并引出离子束流；

13、s3：离子加速器子系统对离子束流进行能量过滤,排除束流中高能量和低能量的离子，同时将离子束流加速到较高的能量；

14、s4：高能分析器子系统将经离子加速器子系统加速后的离子按照质荷比的大小分析或分离，形成不同的轨迹，并且测量每一个质荷比的离子束流的大小；

15、s5：粒子鉴别与探测器子系统鉴别同量异位素离子，以及鉴别质量不同且质荷比相同的离子，同时记录待测量核素离子的计数。

16、优选地，步骤s1的具体方法步骤为：

17、s11：气体经高纯氧净化系统和高纯氦净化系统分别产生高纯氧气和高纯氦气进入多路高温灰化炉，同时高纯氦气进入杂质净化系统内；

18、s12：高纯氧气和高纯氦气在多路高温灰化炉内，人体、或者动物的血、尿、粪、或者动物组织经过高温产生co2、h2o和n2气体,co2、 h2o和n2气体随氦气流出多路高温灰化炉；

19、s13：产生的气体依序经杂质净化系统和氮-14深度净化系统进行净化产生气体，气体进入离子源子系统内。

20、本发明用于药物同位素示踪测量的质谱仪系统及其测量方法实施后有如下优点：

21、第一，够解决以前加速器质谱(ams)存在的问题，很好地满足新药研发中药代动力学的测量问题，包括：1)快速测量问题。测量速度能够比ams提高一倍以上，能够在两天内完成300-400个样品中 14c的测量(实际需求是两天内完成300个样品中14c的测量)；2) 测量系统的沾污问题。通过控制进样的速度，可以减少高含量14c样品对于仪器的沾污。

22、第二，由于很低的检测下限和样品用量少，能够开展14c示踪药物的药代动力学在小动物身上的实验，从而大大节省实验成本，也缩短了动物实验周期。本发明系统的检测下限为102个原子，比ams降低100倍左右。这也为开展在细胞层面的示踪试验奠定了基础。

23、第三，由于对于稳定同位素的测量精度大幅提高，所以能够开展稳定同位素如，13c、2h、46ca和48ca等的药物示踪。从而可以逐步取代放射性同位素的药物示踪。

24、第四，能够开展h、c、n、o等同位素指纹测量，可以应用于中药产地的测量；还可以应用于呼气试验和血、尿、粪中的同位素指纹测量，用于疾病的早期诊断。

25、第五、与ams相比本药物同位素质谱系统具有结构简单、操作简单和占地面积小(3x2.5m2)等特点。