一种基于弱测量方法的生物检测仪

本发明涉及生物检测仪器的，特别是涉及一种基于弱测量方法的生物检测仪。

背景技术：

1、生命是科学研究的永恒主题，新世纪以来生命科学研究方兴未艾，获得的一系列巨大的突破正在切实地改善人类的生活。同时，生命科学与多学科交融和交叉形成的生物传感器领域也迸发出了惊人的活力。生物传感器一般通过生物敏感材料与特定的酶、抗体、抗原、蛋白质、核酸、小分子等生物活性被测分析物相结合，经过理化换能器将上述结合过程转换为可区分的电，光学和热等特性的改变，再通过放大手段将生化信号转换成可以量化的电信号。其中，光信号灵敏度高、抗外界干扰、稳定性好、噪声低等优点于其他物理信号。因此，光学生物传感器在生物检测系统方面表现出良好的性能，并促进了生物医学、食品健康、物质表征、药品研发、医疗器械、环境保护等科研及工业领域获取巨大突破。

2、现有的光学生物传感技术，主要有生物膜干涉技术(bio-layer interferometry，bli)，表面等离子共振技术(surface plasmon resonance technology，spr)，生物荧光技术等。

3、生物膜干涉技术采用了探针式生物传感器对样品进行直接检测，利用反射光谱的位移对结合到传感器表面的分子动力学过程进行实时的表征。但是这种技术的缺点是只能进行光谱仪的单点检测，无法实现高通量的并行监测；单点式的检测方式使得温度、压强等环境因素及系统带来的误差难以消除，大大限制了其应用范围和场景。

4、表面等离子共振技术是在载物平面镀约几十纳米厚的金属膜，常常以金、银膜为主，此类技术具备较高的灵敏度和高通量的技术实现能力。但是此项技术缺点是金属膜的镀膜要求较高，要求精准的纳米级的镀膜精度，同时复现性受到制约，重复测量之间的金属膜厚度的差异会影响检测结果；其物理学原理又对光线的入射角有着较高的要求，因此，整体检测系统的硬件精度要求较为苛刻，环境的鲁棒性较差；由于金属膜是该技术的核心载体，在检测时，生物待测体系的酸碱度会对金属膜造成腐蚀，会导致结果误差和重复利用能力变差；金、银是最常用的镀膜，银膜具备易氧化性，金膜则容易催化某些反应，因此结果的解释性容易收到质疑。

5、生物荧光技术是一门常用的技术，但是荧光分子的标记对于待检测体系的影响一直是饱受争议的问题，因此标记问题是生物检测无法绕过的问题。无标记对标记的优势也是显而易见的，尽管荧光标记技术带来了很高的灵敏度，但是同时带来了荧光淬灭、荧光背景噪声等一系列新衍生的问题。

6、弱测量技术自1988年提出以来，在高精度测量领域展现出极大优势。特别是，频域弱测量系统的提出和具有通用价值的弱测量传感系统的实现，让弱测量传感器在生物检测领域展现出卓越的风采。弱测量技术的应用极大的提升了传感系统的灵敏度。基于弱测量技术的生物传感器很容易受到温度、震动等外界因素的影响，提高传感器抗干扰性，对弱测量生物传感器的性能提升尤为重要。

技术实现思路

1、本发明的目的是在于提供一种基于弱测量方法的生物检测仪，提高其抗干扰性和稳定性。

2、为此，本发明提出一种基于弱测量方法的生物检测仪，包括光源(1)、前选择偏振片(3)、棱镜(4)、检测芯片(5)、四分之一波片(6)、旋光片(7)、后选择偏振片(8)和成像模块(9)，其中，所述光源(1)发出的光经过所述前选择偏振片(2)后进入所述棱镜(4)，在所述棱镜(4)的与所述检测芯片(5)贴合形成的弱测量界面处实现全内反射，引起p光偏振和s光偏振之间存在相位差，反射的光线经过所述四分之一波片(6)、所述旋光片(7)和所述后选择偏振片(8)后，进入所述成像模块(9)实现全内反射界面的图像成像；其中，所述检测芯片(5)在对应所述弱测量界面处设置有检测通道和参考通道，以便利用所述检测通道和所述参考通道相对光强的差分实现自参考差分降噪。

3、在本发明的一些实施例中，所述相对光强的差分是对所述检测通道和所述参考通道检测到的光强的均值作差。

4、在本发明的一些实施例中，所述四分之一波片(6)为快轴方向设定在与垂直方向夹角为的消色差四分之一波片。

5、在本发明的一些实施例中，所述旋光片(7)采用石英旋光片，通过所述石英旋光片实现弱耦合作用。

6、在本发明的一些实施例中，所述光源(1)为超辐射发光二极管。

7、在本发明的一些实施例中，还包括设置在所述光源(1)与所述前选择偏振片(3)之间的准直透镜(2)。

8、在本发明的一些实施例中，还包括与所述后选择偏振片(3)相连的运动控制系统。

9、在本发明的一些实施例中，所述检测芯片(5)为3d打印芯片或玻璃基芯片，所述芯片经设置与所述棱镜的折射率匹配。

10、在本发明的一些实施例中，通过在所述检测通道和所述参考通道各自检查区域内选择多个像素点进行平均化来进行数据后处理。

11、在本发明的一些实施例中，在对应于的弱测量区域进行检测，其中，τ是耦合强度，ω0为光源的中心频率，ε为小值参数，为p光偏振和s光之间的相位差，

12、本发明具有如下有益效果：

13、本发明提出一种自参考的基于弱测量技术的生物检测仪，其中，检测芯片在对应弱测量界面处设置有检测通道和参考通道，能够利用所述检测通道和所述参考通道相对光强的差分实现自参考差分降噪，对温度变化具有良好的鲁棒性，从而，本发明保证基于弱测量技术的传感器具有极高灵敏度的前提下，通过双通道差分降噪保证了系统的稳定性，提升了弱测量生物传感器的性能，对外界温度变化的抗干扰性强，实现了一种基于弱测量的高精度高通量生物检测仪。在优选方案中，本发明还通过对像素点进行平均化来进一步提高系统的稳定性。本发明的生物检测仪具有结构简单、高鲁棒性、应用范围广、检测成本低、系统和实验操作简便等优点。

技术特征：

1.一种基于弱测量方法的生物检测仪，其特征在于，包括光源、前选择偏振片、棱镜、检测芯片、四分之一波片、旋光片、后选择偏振片和成像模块，其中，所述光源发出的光经过所述前选择偏振片后进入所述棱镜，在所述棱镜的与所述检测芯片贴合形成的弱测量界面处实现全内反射，引起p光偏振和s光偏振之间存在相位差，反射的光线经过所述四分之一波片、所述旋光片和所述后选择偏振片后，进入所述成像模块实现全内反射界面的图像成像；其中，所述检测芯片在对应所述弱测量界面处设置有检测通道和参考通道，以便利用所述检测通道和所述参考通道相对光强的差分实现自参考差分降噪。

2.如权利要求1所述的生物检测仪，其特征在于，所述相对光强的差分是对所述检测通道和所述参考通道检测到的光强的均值作差。

3.如权利要求1所述的生物检测仪，其特征在于，所述四分之一波片为快轴方向设定在与垂直方向夹角为的消色差四分之一波片。

4.如权利要求1所述的生物检测仪，其特征在于，所述旋光片采用石英旋光片，通过所述石英旋光片实现弱耦合作用。

5.如权利要求1所述的生物检测仪，其特征在于，所述光源为超辐射发光二极管。

6.如权利要求1所述的生物检测仪，其特征在于，还包括设置在所述光源与所述前选择偏振片之间的准直透镜。

7.如权利要求1所述的生物检测仪，其特征在于，还包括与所述后选择偏振片相连的运动控制系统。

8.如权利要求1所述的生物检测仪，其特征在于，所述检测芯片为3d打印芯片或玻璃基芯片，所述芯片经设置与所述棱镜的折射率匹配。

9.如权利要求1所述的生物检测仪，其特征在于，通过在所述检测通道和所述参考通道各自检查区域内选择多个像素点进行平均化来进行数据后处理。

10.如权利要求1至9任一项所述的生物检测仪，其特征在于，在对应于的弱测量区域进行检测，其中，τ是耦合强度，ω0为光源的中心频率，ε为小值参数，为p光偏振和s光之间的相位差，ε,

技术总结
本发明公开了一种基于弱测量方法的生物检测仪，包括光源、前选择偏振片、棱镜、检测芯片、四分之一波片、旋光片、后选择偏振片和成像模块，其中，光源发出的光经过前选择偏振片后进入棱镜，在述棱镜与检测芯片贴合形成的弱测量界面处实现全内反射，引起P光偏振和S光偏振之间存在相位差，反射的光线经过四分之一波片、旋光片和后选择偏振片后，进入成像模块实现全内反射界面的图像成像；其中，检测芯片在对应弱测量界面处设置有检测通道和参考通道，以便利用所述检测通道和所述参考通道相对光强的差分实现自参考差分降噪。本发明提高了高灵敏度生物传感器的抗干扰性和稳定性，提升了弱测量生物传感器的性能。

技术研发人员：何永红,张力中,许杨
受保护的技术使用者：清华大学深圳国际研究生院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13