止血测量装置质量控制制剂的制作方法

本发明涉及用于测试粘弹性分析试剂功效的质量控制制剂以及制备这些制剂的方法。

背景技术：

1、粘弹性分析对于评估各种医疗情况下的患者血液样品至关重要。因此，用于粘弹性分析的试剂在医院和临床实验室等情况下对于提供准确的结果是至关重要的。为了确保这些试剂提供准确且可靠的结果，重要的是在它们到达最终用户之前对其进行质量控制测试。

2、目前用于执行粘弹性分析试剂的质量控制测试的制剂需要人供体，含有人血液、人血浆或从人血液中获得的成分，例如人红细胞。使用具有人供体来源血液成分的质量控制制剂相对昂贵，并且对供体构成感染风险。

3、因此，存在对可靠的用于测试不含人供体来源血液成分的粘弹性分析试剂的质量控制制剂的需要。

4、实施方案概述

5、根据本发明的一个实施方案，提供了一种制备制剂的方法，所述制剂用于测试至少一种粘弹性分析试剂的功效，所述制剂具有目标牛柠檬酸盐化血浆浓度、目标人组织因子浓度和目标肝素浓度。所述方法包括：a)通过以下确定制剂的目标牛柠檬酸盐化血浆浓度：制备一个牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列，该牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列具有至少两个成员；测量牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员的第一粘弹性特征，以获得牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员的第一值，所述第一粘弹性特征具有目标值；计算牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员的第一值的第一线性回归；和从第一线性回归外推对应于第一粘弹性特征目标值的预测的牛柠檬酸盐化血浆浓度，所预测的牛柠檬酸盐化血浆浓度是目标牛柠檬酸盐化血浆浓度。所述方法还包括：b)通过以下确定制剂的目标人组织因子浓度：制备一个人组织因子稀释液系列，该人组织因子稀释液系列具有至少两个成员；测量人组织因子稀释液系列的每个成员的第二粘弹性特征，以获得人组织因子稀释液系列的每个成员的第二值，所述第二粘弹性特征具有目标值；计算人组织因子稀释液系列的每个成员的第二值的第二线性回归；和从第二线性回归外推对应于第二粘弹性特征目标值的预测的人组织因子浓度，所预测的人组织因子浓度是目标人组织因子浓度。所述方法还包括：c)通过以下确定制剂的目标肝素浓度：制备一个肝素稀释液系列，该肝素稀释液系列具有至少两个成员，测量肝素稀释液系列的每个成员的第三粘弹性特征，以获得肝素稀释液系列的每个成员的第三值，所述第三粘弹性特征具有目标值，计算肝素稀释液系列的每个成员的第三值的第三线性回归；和从第三线性回归外推对应于第三粘弹性特征目标值的预测的肝素浓度，所预测的肝素浓度是目标肝素浓度。所述方法另外包括通过将牛柠檬酸盐化血浆、人组织因子和肝素组合在一起来制备制剂，使得所述制剂包含目标牛柠檬酸盐化血浆浓度的牛柠檬酸盐化血浆、目标人组织因子浓度的人组织因子以及目标肝素浓度的肝素。

6、在一些实施方案中，步骤b)和c)可同时进行。

7、在一些实施方案中，在步骤(a)中，牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员具有牛柠檬酸盐化血浆浓度，牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的任何一个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度与牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的任何另一个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度不同，和牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员具有人组织因子浓度，牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员的人组织因子浓度相同。在步骤(b)中，人组织因子稀释液系列的每个成员具有人组织因子浓度，人组织因子稀释液系列的任何一个成员的人组织因子浓度与人组织因子稀释液系列的任何另一个成员的人组织因子浓度不同，人组织因子稀释液系列的每个成员具有牛柠檬酸盐化血浆浓度，人组织因子稀释液系列的每个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度是目标牛柠檬酸盐化血浆浓度，和人组织因子稀释液系列的每个成员具有肝素浓度，人组织因子稀释液系列的每个成员的肝素浓度相同。在步骤(c)中，肝素稀释液系列的每个成员具有肝素浓度，肝素稀释液系列的任何一个成员的肝素浓度与肝素稀释液系列的任何另一个成员的肝素浓度不同，肝素稀释液系列的每个成员具有牛柠檬酸盐化血浆浓度，肝素稀释液系列的每个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度是目标牛柠檬酸盐化血浆浓度，和肝素稀释液系列的每个成员具有人组织因子浓度，肝素稀释液系列的每个成员的人组织因子浓度是目标人组织因子浓度。

8、在其它实施方案中，在步骤(a)中，牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员具有牛柠檬酸盐化血浆浓度，牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的任何一个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度与牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的任何另一个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度不同，和牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员具有人组织因子浓度，牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员的人组织因子浓度相同。在步骤(c)中，肝素稀释液系列的每个成员具有肝素浓度，肝素稀释液系列的任何一个成员的肝素浓度与肝素稀释液系列的任何另一个成员的肝素浓度不同，肝素稀释液系列的每个成员具有牛柠檬酸盐化血浆浓度，肝素稀释液系列的每个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度是目标牛柠檬酸盐化血浆浓度，和肝素稀释液系列的每个成员具有人组织因子浓度，肝素稀释液系列的每个成员的人组织因子浓度相同。在步骤(b)中，人组织因子稀释液系列的每个成员具有人组织因子浓度，人组织因子稀释液系列的任何一个成员的人组织因子浓度与人组织因子稀释液系列的任何另一个成员的人组织因子浓度不同，人组织因子稀释液系列的每个成员具有牛柠檬酸盐化血浆浓度，人组织因子稀释液系列的每个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度是目标牛柠檬酸盐化血浆浓度，和人组织因子稀释液系列的每个成员具有肝素浓度，人组织因子稀释液系列的每个成员的肝素浓度是目标肝素浓度。

9、根据本发明的另一实施方案，提供了一种制备制剂的方法，所述制剂用于测试至少一种粘弹性分析试剂的功效，所述制剂具有目标牛柠檬酸盐化血浆浓度、目标人组织因子浓度和目标肝素浓度。所述方法包括：a)通过以下确定制剂的目标牛柠檬酸盐化血浆浓度：测量牛柠檬酸盐化血浆稀释液的第一粘弹性特征，以获得牛柠檬酸盐化血浆稀释液的第一值，所述第一粘弹性特征具有目标值，和基于第一值并对应于第一粘弹性特征目标值确定预测的牛柠檬酸盐化血浆浓度，所预测的牛柠檬酸盐化血浆浓度是目标牛柠檬酸盐化血浆浓度；和b)通过以下确定制剂的目标人组织因子浓度：测量人组织因子稀释液的第二粘弹性特征，以获得人组织因子稀释液的第二值，所述第二粘弹性特征具有目标值，和基于第二值并对应于第二粘弹性特征目标值确定预测的人组织因子浓度，所预测的人组织因子浓度是目标人组织因子浓度；c)通过以下确定制剂的目标肝素浓度：测量肝素稀释液的第三粘弹性特征，以获得肝素稀释液的第三值，所述第三粘弹性特征具有目标值，和基于第三值并对应于第三粘弹性特征目标值确定预测的肝素浓度，所预测的肝素浓度是目标肝素浓度；和d)通过将牛柠檬酸盐化血浆、人组织因子和肝素组合在一起来制备制剂，使得所述制剂包含目标牛柠檬酸盐化血浆浓度的牛柠檬酸盐化血浆、目标人组织因子浓度的人组织因子以及目标肝素浓度的肝素。

10、在一些实施方案中，步骤b)和c)可同时进行。

11、根据本发明的另一实施方案，一种制备制剂的方法，所述制剂用于测试至少一种粘弹性分析试剂的功效，所述制剂具有目标牛柠檬酸盐化血浆浓度、目标人组织因子浓度和目标肝素浓度。所述方法包括通过以下确定制剂的目标牛柠檬酸盐化血浆浓度：a)制备一个牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列，该牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列具有至少两个成员，测量牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员的第一粘弹性特征，以获得牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员的第一值，所述第一粘弹性特征具有目标值，计算牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员的第一值的第一线性回归，和从第一线性回归外推对应于第一粘弹性特征目标值的预测的牛柠檬酸盐化血浆浓度，所预测的牛柠檬酸盐化血浆浓度是目标牛柠檬酸盐化血浆浓度；b)通过以下确定制剂的目标人组织因子浓度和目标肝素浓度：制备人组织因子稀释液组，该人组织因子稀释液组具有至少两个肝素稀释液系列，每个肝素稀释液系列具有至少两个成员，其中每个肝素稀释液系列的每个成员具有人组织因子浓度和肝素浓度，测量每个肝素稀释液系列的每个成员的第二粘弹性特征，以获得每个肝素稀释液系列的每个成员的第二值，所述第二粘弹性特征具有目标值，从人组织因子稀释液组鉴定具有比该人组织因子稀释液组中任何另一个成员更接近第二粘弹性特征目标值的测量的第二粘弹性特征的选定成员，该选定成员的人组织因子浓度是目标人组织因子浓度，并且该选定成员的肝素浓度是目标肝素浓度；和c)通过将牛柠檬酸盐化血浆、人组织因子和肝素组合在一起来制备制剂，使得所述制剂包含目标牛柠檬酸盐化血浆浓度的牛柠檬酸盐化血浆、目标人组织因子浓度的人组织因子以及目标肝素浓度的肝素。

12、在一些实施方案中，在步骤(a)中，牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员具有牛柠檬酸盐化血浆浓度，牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的任何一个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度与牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的任何另一个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度不同，和牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员具有人组织因子浓度，牛柠檬酸盐化血浆稀释液系列的每个成员的人组织因子浓度相同。在步骤(b)中，每个肝素稀释液系列的每个成员具有牛柠檬酸盐化血浆浓度，每个肝素稀释液系列的每个成员的牛柠檬酸盐化血浆浓度是目标牛柠檬酸盐化血浆浓度，任何一个肝素稀释液系列的人组织因子浓度与任何另一个肝素稀释液系列的人组织因子浓度不同，任何一个肝素稀释液系列的每个成员的人组织因子浓度相同，和任何一个肝素稀释液系列的任何一个成员的肝素浓度与同一个肝素稀释液系列的任何另一个成员的肝素浓度不同。

13、可以使用粘弹性分析装置测量第一、第二和/第三粘弹性特征。粘弹性分析装置可以是微流控盒。

14、第一粘弹性特征可以是ma并且第一粘弹性特征目标值可以约为63。第二粘弹性特征可以是r并且第二粘弹性特征目标值可以约为6。第三粘弹性特征可以是r并且第三粘弹性特征目标值可以约为6。

15、根据本发明的一个实施方案，一种制剂，所述制剂用于测试至少一种粘弹性分析试剂的功效，所述制剂包含60-90％的牛柠檬酸盐化血浆，0.05-0.20％的人组织因子，和0.05-0.30u/ml的肝素。

16、在一些实施方案中，制剂可包含稳定剂。稳定剂可以是甘氨酸或hepes缓冲剂。制剂可包含防腐剂。防腐剂可以是叠氮化钠。制剂的ph可以为约7.3至约7.9。制剂的总蛋白含量可以大于约6.4g/dl。

技术实现思路