用于监测复发性和/或难治性多发性骨髓瘤的治疗的方法和组合物与流程

公开了用于监测多发性骨髓瘤，特别是复发性或难治性多发性骨髓瘤的进展或治疗的方法。

背景技术：

1、多发性骨髓瘤(mm)是第二常见的血液恶性肿瘤，占所有癌症死亡的2％。mm是一种异质性疾病，并且主要由染色体易位引起，尤其是t(11；14)、t(4；14)、t(8；14)、del(13)、del(17)(drach等人，blood.1998；92(3):802-809；gertz等人，blood.2005；106(8).2837-2840；facon等人，blood.2001；97(6):1566-1571)。因为骨髓浸润、骨破坏、肾衰竭、免疫缺陷以及癌症诊断的心理负担，所以受mm影响的患者可能经历各种疾病相关症状。基于在2009年和2015年之间诊断患有mm的人，mm的5年相对存活率为大约51％。这突出了mm是难以治疗的疾病，其中目前没有足够的治愈选择。

2、复发性和难治性mm构成一种特定的未满足的医疗需求。患有复发性和难治性疾病的患者被定义为实现轻微应答或更佳应答然后在治疗时进展或在其最后一次治疗的60天内经历进展的那些患者。在接受免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂两者之后进展的患者的选择有限。先前曾接受大量治疗的患者常常出现免疫系统受损，这可能导致自先前治疗后持续存在的其他疾病病症，诸如机会性感染和毒性(例如，骨髓抑制、周围神经病变、深部静脉血栓症)。此外，患有晚期mm的患者常常是老年人并且易受严重的治疗引发的不良事件(teae)的影响，并且继续暴露于这些疗法。在标准可用疗法(诸如蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和单克隆抗体)已经用完后，就没有标准疗法了。在美国，塞利尼索(selinexor)和最近获批的blenrep(贝兰他单抗莫福汀-blmf)被许可用于这种高度难治性疾病背景。这些患者的其他选择是进入临床试验，或者是可以用先前治疗方案给他们提供再治疗(如果用于再治疗的毒性情况允许的话)。但是通常情况下，如果没有其他治疗选择，则只能向他们提供姑息治疗以改善疾病相关症状。在干细胞移植通常不是可行选择的老年人群体中，以及在已用尽所有可用疗法的患有顽固性疾病的患者中，中位总体生存期仅为8至9个月(kumar等人，leukemia,2012,26:149-157；usmani等人，oncolgist,2016,21:1355-1361)。对于患有对通常施用的蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物难治的疾病的患者，中位总体生存期降低至仅5个月(usmani等人，2016)。

3、目前可用的用于监测临床状态和对治疗的应答的方法对于快速且可靠地检测变化并不是最佳的。例如，血清和/或尿液中的单克隆副蛋白(m蛋白)浓度被用作肿瘤负荷的指标，但当需要快速评估针对mm的新疗法的效果时，其缓慢的变化速率可能会带来问题(udd等人，clin adv hematol oncol.2017年12月；15(12):951-961)。血清游离轻链(sflc)是一种具有较短半衰期的选项，但在mm患者中，sflc水平充分升高的患者的百分比较低。在患有肾损害(一种在患有mm的患者中频繁发生的病症)的患者中，sflc的测量也是不可靠的。骨髓活检被认为是测量浆细胞浸润的最准确的方法，但是其是侵入性的且昂贵的，通常会低估浆细胞增多的程度，并且可能导致严重的不良事件(同上)。

4、b细胞成熟抗原(bcma)也称为cd269和肿瘤坏死因子(tnf)受体超家族成员17，是在b淋巴细胞(b细胞)成熟和后续分化到浆细胞中起关键作用的受体。bcma结合2个配体：增殖诱导配体(april；cd256)和baff(cd257)。april和baff是ii型跨膜蛋白，它们易于被furin裂解并被许多细胞(b细胞[自分泌]、单核细胞、树突状细胞、t细胞、破骨细胞等)分泌作为可溶性三聚体并且可以结合到bcma受体。与其他表面标记物不同，bcma仅在b谱系细胞中表达并且在浆细胞分化期间选择性诱导。

5、人bcma受体是184个氨基酸的蛋白质，该受体既不具有分泌信号序列，也不具有n末端54个氨基酸细胞外结构域中的任何特异性蛋白酶切割位点。然而，观察到n末端片段作为血清中的可溶性蛋白质，这是由在跨膜结构域切割bcma蛋白的γ分泌酶活性所致(laurent等人，nat commun.2015；6:7333)。γ分泌酶处理的抑制导致人原代b细胞中bcma表面蛋白显著增加(laurent等人，2015年，同上)。高水平的可溶性bcma(sbcma)在多发性骨髓瘤患者血清样品中测量(pillarisetti等人，blood adv.2020年9月22日；4(18):4538-4549)并与浆细胞计数相关联(sanchez等人，br j haematol.2012；158(6):727-738)。

6、申请人(pillarisetti等人，blood adv.2020年9月22日；4(18):4538-4549)和其他人(carpenter等人，clin cancer res.2013；19(8):2048-2060；novak等人，blood.2004；103(2):689-694)在mm细胞系和多发性骨髓瘤患者的所有恶性浆细胞中普遍检测到bcmamrna和蛋白。类似地，在多发性骨髓瘤细胞系和患者样品中，与也在正常成纤维细胞和上皮细胞上表达的关键浆细胞标记物(cd138)相比，bcma更稳定表达(palaiologou等人，histolhistopathol.2014；29(2):177-189)。bcma表达对于b细胞谱系具有选择性，并且在除了通过免疫组织化学(ihc)方法确定的浸润浆细胞之外，在任何主要组织中未检测到bcma表达(carpenter等人，2014年，同上)。综上所述，bcma在b细胞谱系上的选择性表达使其成为监测疾病进展和治疗浆细胞障碍(如多发性骨髓瘤)的t细胞介导的疗法的有吸引力的靶标(frigyesi等人，blood.2014；123(9):1336-1340；tai等人，immunotherapy.2015；7(11):1187-1199)。

7、存在对用于监测mm和浆细胞瘤中的临床进展和治疗性治疗的功效的改进或替代方法的持续需要。

技术实现思路

1、本技术通过提供使用sbcma作为骨髓瘤和浆细胞瘤肿瘤负荷的替代标志物以及作为mm或浆细胞瘤患者对疗法的应答的有价值标志物的方法来满足这一需求。

2、在一个方面，本文提供了一种监测受试者的多发性骨髓瘤的进展的方法，该方法包括：(a)测量从该受试者获得的血液样品中的sbcma水平；以及(b)将该sbcma水平与参考sbcma水平进行比较，其中参考sbcma水平是在从该受试者获得(a)的血液样品之前从该受试者获得的对照血液样品中测得的；其中sbcma水平与参考sbcma水平相比增加指示肿瘤负荷增加或疾病进展中的一种或多种，并且sbcma水平与参考sbcma水平相比降低指示肿瘤负荷降低或疾病无进展中的一种或多种。

3、本公开还提供了一种确定受试者对针对多发性骨髓瘤的疗法的应答的方法，该方法包括：(a)用疗法治疗该受试者；(b)测量在(a)的治疗之后从该受试者获得的血液样品中的sbcma水平；以及(c)将sbcma水平与参考sbcma水平进行比较，其中参考sbcma水平是在(a)的治疗之前从该受试者获得的对照血液样品中测得的；其中sbcma水平与参考sbcma水平相比降低指示该受试者对该疗法有反应，并且sbcma水平与参考sbcma水平相比增加或无变化指示该受试者对该疗法没有反应。

4、在特定实施方案中，该方法还包括：如果sbcma水平指示该受试者对该疗法没有反应，则用针对多发性骨髓瘤的第二疗法治疗该受试者。

5、本公开还提供了一种治疗有需要的受试者的多发性骨髓瘤或浆细胞瘤的方法，该方法包括：(a)测量从该受试者获得的血液样品中的sbcma水平；(b)将该sbcma水平与参考sbcma水平进行比较，以测量该受试者的肿瘤负荷；以及(c)基于在(b)中测得的肿瘤负荷向该受试者施用疗法。

6、在特定实施方案中，该方法还包括在从受试者获得血液样品之前用针对多发性骨髓瘤或浆细胞瘤的疗法治疗该受试者，其中参考sbcma水平是在用该疗法治疗该受试者之前从该受试者获得的对照血液样品中测得的，并且该治疗包括：(a)如果从该受试者获得的血液样品中测得的sbcma水平低于参考sbcma水平，则继续用该疗法治疗该受试者，或(b)如果所述sbcma水平等于或高于参考sbcma水平，则用针对多发性骨髓瘤或浆细胞瘤的第二疗法治疗该受试者。

7、本公开还提供了一种评估患有多发性骨髓瘤或浆细胞瘤的受试者对特立妥单抗(teclistamab)或塔奎妥单抗(talquetamab)的应答的方法，该方法包括：(a)用特立妥单抗或塔奎妥单抗治疗该受试者；(b)测量在(a)的治疗之后从该受试者获得的血液样品中的sbcma水平；以及(c)将该sbcma水平与参考sbcma水平进行比较，其中参考sbcma水平是在(a)的治疗之前从该受试者获得的对照血液样品中测得的；其中该sbcma水平与参考sbcma水平相比降低指示该受试者对特立妥单抗或塔奎妥单抗有反应，并且该sbcma水平与参考sbcma水平相比增加或无变化指示该受试者对特立妥单抗或塔奎妥单抗没有反应。

8、在特定实施方案中，该方法还包括：如果该sbcma水平指示该受试者对特立妥单抗或塔奎妥单抗没有反应，则用针对多发性骨髓瘤或浆细胞瘤的第二疗法治疗该受试者。

9、在特定实施方案中，在用该疗法治疗受试者后约4周至16周、优选约4周至12周诸如4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周从该受试者获得所述血液样品。

10、在特定实施方案中，该疗法包括cd3双特异性抗体。在特定实施方案中，该cd3双特异性抗体是特立妥单抗或塔奎妥单抗。在特定实施方案中，该疗法包括向受试者静脉内施用每剂约38μg/kg至720μg/kg、优选每剂约270μg/kg至720μg/kg的特立妥单抗。在其他实施方案中，该疗法包括向受试者皮下施用每剂约80μg/kg至3000μg/kg、优选每剂约720μg/kg至3000μg/kg的特立妥单抗。在特定实施方案中，该疗法包括向受试者静脉内施用每剂约0.5μg/kg至180μg/kg、优选每剂约60μg/kg至180μg/kg的塔奎妥单抗。在特定实施方案中，该疗法包括向受试者皮下施用每剂约5μg/kg至800μg/kg、优选每剂约405μg/kg至800μg/kg的塔奎妥单抗。

11、在特定实施方案中，该疗法每两周或每周施用一次。

12、在特定实施方案中，该第二疗法包括以下中的一种或多种：自体干细胞移植(asct)、放射、手术、化学治疗剂、car-t疗法、细胞疗法、免疫调节剂、靶向癌症疗法或它们的组合。

13、在特定实施方案中，该受试者患有复发性和/或难治性多发性骨髓瘤。

14、在特定实施方案中，该血液样品是血清、全血或血浆，优选血清。

15、在特定实施方案中，使用电化学发光配体结合测定法、酶联免疫吸附测定法(elisa)或质谱法测量血液样品中的sbcma水平。