一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法

本发明属于药物组分检测，具体涉及一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法。

背景技术：

1、药品安全是重大民生和社会问题，关系着人民健康和社会稳定。其实从新药开发开始直到药物上市甚至上市后，都需要监测药物的关键过程参数，以便在其任何阶段采取适当的纠正措施。因此，寻找一种快速、准确的分析方法十分重要。

2、仿制药中的逆向工程是一种产品技术再现的过程，即对目标药物处方组成进行逆向定性定量研究分析，获取其组分及含量信息，推断其生产工艺，从而生产出功能相似却不完全一样的产品，逆向工程可以缩减仿制药的研发周期，增加生物等效性的通过率。

3、片剂是药物制剂中最常见的剂型之一，其从组成成分上可以分为活性药用成分和药用辅料两大部分。活性药用成分即发挥药物治疗作用的成分(即主药)，药用辅料是药片中没有生理活性的物质，从重量的角度出发，药用辅料占很大比例，并且药用辅料在保证活性成分剂量、稳定性和生物利用度方面起到重要作用，辅料的选用和制剂的工艺，直接关系到药物的生物利用度、毒副作用以及药效的发挥。

4、片剂中活性成分及辅料的检测，一般需要经过碾碎、溶解、萃取、净化等复杂前处理步骤，依据检测定性定量需要，检测方法主要有薄层色谱法、毛细血管电泳法、风光光度计、高效液相色谱法、高效液相色谱法串联质谱法、气相色谱法、气相色谱质谱法、红外光谱法、紫外光谱法、快筛试管法等，一般通过比较片剂和原料药主峰的保留时间和峰面积，可以分别原料药的类别及含量，但对于其他杂质，很难准确区分杂质峰来源于已经准许添加的辅料或者来源于违规材料的添加。这些传统方法需要的实验时间包括预处理长到数小时到几天，步骤繁琐，检测之后样品就被毁损掉了，同时消耗大量化学试剂，造成环境污染。最重要的是，上述方法都只能获得化学值，不能同时获得样品中化学成分的分布状况、范围、粒径大小等情况。

5、作为国内使用范围最广、使用人数最多的降压药之一，苯磺酸氨氯地平的仿制生产厂家众多，患者获得的渠道也广泛，这使得食品药品监督管理部门很难快速便捷地获得药片质量相关信息，极大的降低了市场监管效率。

技术实现思路

1、针对上述问题，本发明的目的在于提供一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法。

2、具体的技术方案如下：

3、一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法，包括如下步骤：

4、1)采用拉曼光谱仪器采取辅料的光谱信息，经处理后构建小型药物辅料数据库；

5、2)基于拉曼特征峰的信息对辅料数据库进行分类，绘制树状图；

6、3)将样品药片使用电磨机进行打磨，对样品药片剖面使用1000目的植绒砂纸进行打磨使其切面平整，最后使用3000目的植绒砂纸进行打磨进行抛光；

7、4)利用拉曼点扫描技术结合树状图分析法对样品药片进行处方组成逆向研究，完成未知辅料组分的确定；

8、5)采用拉曼成像，对样品药片处方组成进行验证，并分析各组分的分布情况及粒度。

9、进一步地，样品药片为苯磺酸氨氯地平药片、盐酸二甲双胍片、他达拉非片、非布司他片、左氧氟沙星片、富马酸丙酚替诺福韦片或安立生坦片。

10、进一步地，步骤1)中光谱采集的范围在100-3300cm-1，在200-1800cm-1范围内进行光谱剪切。

11、进一步地，步骤2)的过程为：将药用辅料按照官能团特征分为9类，分别是羧酸类、硫酸盐类、磷酸盐类、单糖二塘多元醇类、多糖类、聚合物类、酯类、氨基酸类以及其他类，归一化后，将最高峰高度的80-100％峰标记为非常高峰，50-80％高度标记为强峰，30-50％高度标记为中等峰，20-30％高度标记为弱峰，以非常高峰、强峰、中等峰作为主要判别依据，同时采用少数有判别意义的弱峰，绘制特征峰树状图。

12、进一步地，特征峰树状图包括三部分，以400-800cm-1、800-900cm-1、1000-2000cm-1划分。

13、进一步地，采用拉曼成像，对样品药片处方组成进行验证的过程为：利用witecprojectfive软件对拉曼成像进行真实组分分析，导入样品药片拉曼成像和已经知晓的苯磺酸氨氯地平及辅料组分的单组分拉曼谱图，利用软件寻找成像中可能存在的组分的拉曼谱图，剩余的未能比对出来的组分光谱再与辅料库进一步比对。

14、进一步地，步骤4)中的药片打单点扫描的方式如下：先在4x或20x的低倍镜下，将整个药片划分为5x5的25个区域，以颜色深浅、形貌纹理(粗糙光滑、团聚分散、规则不规则、条纹状等)、颗粒大小(纳米颗粒(1-100nm)，亚微米颗粒(0.1-1μm)，微粒、微粉(1-100μm)，细粒、细粉(100-1000μm)，粗粒(大于1mm))为标准，在每个区域进行单点扫描，获取不同颜色深浅、形貌纹理、颗粒大小下的拉曼光谱图，有需要再切换到高倍镜(60x)。

15、本发明的有益效果在于：

16、1)构建了常见药用辅料的拉曼光谱数据库并绘制了特征峰树状图，便于常见药用辅料的定性解析；

17、2)将拉曼成像技术创新性地应用到药片上，实现了api和药用辅料的快速定性检测，可大量节约实验时间，节省珍贵样本，同时获得多种参数，完成了拉曼成像技术在仿制药逆向工程中的初步应用；

18、3)利用拉曼成像技术对药片各组分均匀度、粒度及投影面积的扫扫描分析，实现了药片的快速质量检测，为仿制药与原研药的比较提供依据，为下一步定量分析药片处方成分提供参考。

技术特征：

1.一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法，其特征在于包括如下步骤：

2.如权利要求1所述的一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法，其特征在于样品药片为苯磺酸氨氯地平药片、盐酸二甲双胍片、他达拉非片、非布司他片、左氧氟沙星片、富马酸丙酚替诺福韦片或安立生坦片。

3.如权利要求1所述的一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法，其特征在于步骤1)中光谱采集的范围在100-3300cm-1，在200-1800cm-1范围内进行光谱剪切。

4.如权利要求1所述的一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法，其特征在于步骤2)的过程为：将药用辅料按照官能团特征分为9类，分别是羧酸类、硫酸盐类、磷酸盐类、单糖二塘多元醇类、多糖类、聚合物类、酯类、氨基酸类以及其他类，归一化后，将最高峰高度的80-100％峰标记为非常高峰，50-80％高度标记为强峰，30-50％高度标记为中等峰，20-30％高度标记为弱峰，以非常高峰、强峰、中等峰作为主要判别依据，同时采用少数有判别意义的弱峰，绘制特征峰树状图。

5.如权利要求4所述的一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法，其特征在于特征峰树状图包括三部分，以400-800cm-1、800-900cm-1、1000-2000cm-1划分。

6.如权利要求1所述的一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法，其特征在于采用拉曼成像，对样品药片处方组成进行验证的过程为：利用witecprojectfive软件对拉曼成像进行真实组分分析，导入样品药片拉曼成像和已经知晓的苯磺酸氨氯地平及辅料组分的单组分拉曼谱图，利用软件寻找成像中可能存在的组分的拉曼谱图，剩余的未能比对出来的组分光谱再与辅料库进一步比对。

7.如权利要求1所述的一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法，其特征在于步骤4)中的药片打单点扫描的方式如下：先在4x或20x的低倍镜下，将整个药片划分为5x5的25个区域，以颜色深浅、形貌纹理、颗粒大小为标准，在每个区域进行单点扫描，获取不同颜色深浅、形貌纹理、颗粒大小下的拉曼光谱图。

技术总结
本发明公开了一种快速检测药物片剂组分及其分布的方法，具体操作过程为：采用拉曼光谱仪器采取辅料的光谱信息，经处理后构建小型药物辅料数据库；基于拉曼特征峰的信息对辅料数据库进行分类，绘制树状图；样品预处理，利用拉曼点扫描技术结合树状图分析法对样品药片进行处方组成逆向研究，完成未知辅料组分的确定；采用拉曼成像，对样品药片处方组成进行验证，并分析各组分的分布情况及粒度。本发明完成了拉曼成像技术在仿制药逆向工程中的初步应用，实现了药片的快速质量检测。

技术研发人员：徐宁,林敏,曹爱霖
受保护的技术使用者：浙江工业大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16