炎症激酶IKBKE在肝癌诊断及治疗中的应用

本发明涉及生物医药，更具体地，涉及炎症激酶ikbke在肝癌诊断及治疗中的应用。

背景技术：

1、我国肝癌的发病率和死亡率均位居恶性肿瘤前列。目前针对肝癌的靶向治疗药物仅有索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼等极少数广谱激酶抑制剂，药物种类少，在出现耐药后没有更多的替代品选择，不能满足肝癌的精准靶向治疗需求，因此仍然需要继续通过深入研究肝癌发生的分子机制并探索新的治疗靶点和药物。

2、炎症激酶kbke又称为ikkε或ikki，是iκb激酶(iκb kinase，ikk)家族的一员，亦属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。过调节干扰素和核转录因子κb途径，ikbke在调节固有免疫中发挥重要作用。此外，ikbke和多种肿瘤的发生发展相关，例如肺癌，食管鳞癌，乳腺癌，胰腺导管腺癌，卵巢癌等。然而由于肿瘤的异质性，目前关于ikbke在肝癌中的作用，还未见报道。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中存在的上述缺陷和不足，提供炎症激酶ikbke作为诊断标志物在制备肝癌诊断和/或预后预测产品中的应用。

2、本发明的第二个目的在于提供检测炎症激酶ikbke表达水平的试剂在制备肝癌诊断和/或预后预测产品中的应用。

3、本发明的第三个目的在于提供炎症激酶ikbke作为治疗靶点在制备/筛选肝癌治疗药物中的应用。

4、本发明的第四个目的在于炎症激酶ikbke抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用。

5、本发明的第五个目的在于提供炎症激酶ikbke抑制剂联合索拉非尼在制备肝癌治疗药物中的应用。

6、本发明的第六个目的在于提供一种治疗肝癌的组合物。

7、本发明的上述目的是通过以下技术方案给予实现的：

8、本发明研究显示，一种炎症激酶ikbke在肝癌中高表达，并且与肝癌患者的预后不良密切相关。在肝癌细胞中降低ikbke的表达可以抑制肝癌细胞的恶性表型，包括抑制肝癌细胞的生长增殖、在小鼠体内的成瘤等。机制上，本发明发现高表达的ikbke通过磷酸化foxa1并抑制foxa1在肝癌中的抑癌基因功能，进而促进肝癌的发生。本发明进一步设计采用ikbke的抑制剂治疗肝癌，发现在肝癌细胞中和小鼠体内均可以抑制肝癌细胞的生长增殖和成瘤；同时将ikbke抑制剂与现有肝癌靶向药物索拉非尼联用，可以增强索拉非尼的抗肿瘤作用。表明ikbke与肝癌发生发展相关，ikbke可作为肝癌诊断或预后的标志物和肝癌的治疗靶点。

9、因此，本发明提供关于炎症激酶ikbke的以下用途：

10、炎症激酶ikbke作为诊断标志物在制备肝癌诊断和/或预后预测产品中的应用。

11、检测炎症激酶ikbke表达水平的试剂在制备肝癌诊断和/或预后预测产品中的应用。

12、进一步地，所述检测炎症激酶ikbke表达水平的试剂为炎症激酶ikbke的抗体，例如单抗。

13、进一步地，所述产品为试剂盒。

14、炎症激酶ikbke作为治疗靶点在制备/筛选肝癌治疗药物中的应用。

15、炎症激酶ikbke抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用。

16、炎症激酶ikbke抑制剂联合索拉非尼在制备肝癌治疗药物中的应用。

17、进一步地，所述炎症激酶ikbke抑制剂为tbk1/ikkε-in-5(compound 1)其cas号：1893397-65-3，化学式：c28h31n7o3。tbk1/ikkε-in-5(compound 1)是一种口服有效的tbk1和ikkε的双重抑制剂，其ic50值分别为1nm和5.6nm。tbk1/ikkε-in-5能增强对pd-1的阻断反应，与anti-pd-l1联用时能诱导大鼠的免疫记忆。

18、进一步地，所述炎症激酶ikbke抑制剂为ikbke的shrna，通过shrna敲低ikbke的表达。

19、优选地，所述ikbke的shrna包括正义序列和反义序列，所述正义序列为ccggtgcccacaacacgatagccatctcgagatggctatcgtgttgtgggcattttt，所述反义序列为aattaaaaatgcccacaacacgatagccatctcgagatggctatcgtgttgtgggca。

20、优选地，所述ikbke的shrna包括正义序列和反义序列，所述正义序列为ccggtgggcaggagctaatgtttcgctcgagcgaaacattagctcctgcccattttt，所述反义序列为aattaaaaatgggcaggagctaatgtttcgctcgagcgaaacattagctcctgccca。

21、本发明还提供一种治疗肝癌的组合物，所述组合物包括炎症激酶ikbke抑制剂和索拉非尼。

22、进一步地，所述炎症激酶ikbke抑制剂为tbk1/ikkε-in-5(compound 1)。

23、进一步地，所述炎症激酶ikbke抑制剂浓度为5～10μm，索拉非尼浓度为5～10μm。

24、进一步地，所述炎症激酶ikbke抑制剂浓度为10μm，索拉非尼浓度为10μm。

25、本发明还提供上述任一所述组合物制备肝癌治疗药物中的应用。

26、与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

27、本发明提供了炎症激酶ikbke在肝癌诊断及治疗中的应用，本发明研究显示ikbke在肝癌中高表达，并且与肝癌患者预后不良密切相关；通过降低ikbke的表达可以抑制肝癌细胞的恶性表型；进一步设计采用ikbke的抑制剂治疗肝癌，显示在体外、体内均可以抑制肝癌细胞的生长增殖和成瘤；同时将ikbke抑制剂与现有肝癌靶向药物索拉非尼联用，可以增强索拉非尼的抗肿瘤作用。表明ikbke与肝癌发生发展相关，ikbke可作为肝癌诊断或预后的标志物和肝癌的治疗靶点，为肝癌的诊断及精准靶向治疗提供了新策略。采用ikbke的抑制剂靶向治疗肝癌，可以增加肝癌靶向药物的选择，既可以单独使用，或者作为替代品在现有药物出现耐药后使用，也可以与现有药物联用，可以取得更好的治疗效果。

技术特征：

1.炎症激酶ikbke作为诊断标志物在制备肝癌诊断和/或预后预测产品中的应用。

2.检测炎症激酶ikbke表达水平的试剂在制备肝癌诊断和/或预后预测产品中的应用。

3.炎症激酶ikbke作为治疗靶点在制备/筛选肝癌治疗药物中的应用。

4.炎症激酶ikbke抑制剂在制备肝癌治疗药物中的应用。

5.炎症激酶ikbke抑制剂联合索拉非尼在制备肝癌治疗药物中的应用。

6.根据权利要求4或5所述应用，其特征在于，所述炎症激酶ikbke抑制剂为tbk1/ikkε-in-5。

7.一种治疗肝癌的组合物，其特征在于，包括炎症激酶ikbke抑制剂和索拉非尼。

8.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，所述炎症激酶ikbke抑制剂为tbk1/ikkε-in-5。

9.根据权利要求7所述组合物，其特征在于，炎症激酶ikbke抑制剂浓度为5～10μm，索拉非尼浓度为5～10μm。

10.根据权利要求9所述组合物，其特征在于，炎症激酶ikbke抑制剂浓度为10μm，索拉非尼浓度为10μm。

技术总结
本发明公开了炎症激酶IKBKE在肝癌诊断及治疗中的应用。本发明研究显示，在肝癌中IKBKE存在高表达，并且与肝癌患者预后不良密切相关；通过降低IKBKE的表达可以抑制肝癌细胞的恶性表型；进一步设计采用IKBKE的抑制剂治疗肝癌，显示在体外、体内均可以抑制肝癌细胞的生长增殖和成瘤；同时将IKBKE抑制剂与现有肝癌靶向药物索拉非尼联用，可以增强索拉非尼的抗肿瘤作用。表明IKBKE与肝癌发生发展相关，IKBKE可作为肝癌诊断或预后的标志物和肝癌的治疗靶点，为肝癌的诊断及精准靶向治疗提供了新策略。

技术研发人员：郭剑平,高冰,谢玮
受保护的技术使用者：中山大学附属第一医院
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15