pIgR蛋白作为肝纤维化和/或肝硬化病变程度生物标志物的应用

本发明涉及医学检测领域，特别是涉及多聚免疫球蛋白受体(polymericimmunoglobulin receptor,pigr)作为肝纤维化和/或肝硬化病变严重程度生物标志物的应用。

背景技术：

1、肝纤维化是不同病因引发慢性肝病的最终共同途径，经肝硬化演变为终末期肝病，病理的i期、ii期、iii期归属于肝纤维化，iv期已进入早期肝硬化；肝硬化是肝纤维化发展的最终结果，并发症多、疗效差、预后不佳、死亡率高。2019年全球肝硬化新发病例数达到210万，导致近150万人死亡。由于慢性肝炎患者进展为肝纤维化肝硬化预示着死亡风险的增加，所以对于肝纤维化、肝硬化的管理至关重要。

2、目前肝穿刺病理检查系诊断肝纤维化的金标准，但费用高、有创、有一定的取样误差，且检查结果受病理采样及医生主观因素的影响。相比之下，无创血清学模型具有高适用性、实验室间可重复性、重复测定的广泛可用性和合理的成本等优点。2015年世界卫生组织指南已推荐的肝纤维化评估模型包括天冬氨酸转氨酶/血小板比值(apri)模型、基于4因子的纤维化指数(fib-4)模型、γ-谷氨酰转肽酶与血小板的比率(gpr)模型。而广泛使用的肝硬化患者预后评估模型包括child-pugh评分(child-pugh分级标准为一种临床上常用的用以对肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，该标准最早由child于1964年提出，当时child将患者5个指标(包括一般状况、腹水、血清胆红素、血清白蛋白浓度及凝血酶原时间)的不同状态分为三个层次，分别记以1分，2分和3分，并将5个指标计分进行相加，总和最低分为5分，最高分为15分，从而根据该总和的多少将肝脏储备功能分为a、b、c三级，预示着三种不同严重程度的肝脏损害(分数越高，肝脏储备功能越差)。但由于患者的一般状况项常常不易计分，随后pugh提出用肝性脑病的有无及其程度代替一般状况，如今临床常用的child-pugh改良分级法、及meld(meld是终末期肝病模型的英文简称，主要用于终末期肝病的严重程度)。新近研究报道上述模型存在敏感性和特异性均不高的问题，一般仅用于初步判断。因此，需要积极寻求新的血清学评估指标是目前的一个研究热点。

技术实现思路

1、本发明的目的：为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了pigr蛋白作为肝纤维化和/或肝硬化病变程度生物标志物的应用。

2、进一步的，将pigr用于建立评估肝纤维化病变程度的新评估模型ppl，

3、新评估模型ppl的计算表达式为：

4、ppl＝0.011*pigr+0.019*ln-0.063*pta+0.376。

5、公式中，ln为层粘连蛋白、pta为凝血酶原活动度。

6、我们筛选出与肝纤维化最相关的三个指标，pigr、层粘连蛋白(ln)以及凝血酶原活动度(pta)，根据各指标的回归系数建立新评估模型ppl，进一步对比ppl与世界卫生组织指南已推荐的三大肝纤维化评估模型——fib-4、apri、gpr对慢性肝炎组和肝纤维化组的诊断效力，发现ppl诊断肝纤维化的roc曲线下面积(auc)为0.905，远超于fib-4(auc0.889)、apri(auc 0.785)、gpr(auc 0.785)的诊断价值。且ppl预测肝纤维化的灵敏度、特异度分别高达0.85、0.82。

7、进一步的，将pigr与评估模型meld联合(pigr-meld)用于评估肝硬化病变程度。

8、我们评估了meld模型、pigr联合meld模型、ppl模型诊断肝硬化失代偿期的准确性，auc分别为0.711、0.926、0.940、0.923，即pigr联合meld模型可以提高评估肝硬化失代偿期的特异性。

9、进一步的，将pigr蛋白制备用于评估肝纤维化和/或肝硬化病变程度的检测试剂盒。试剂盒可用于检测血清中pigr的蛋白水平。

10、pigr是一种单跨膜膜蛋白，通过转吞作用将固有层中产生的二聚体iga转运到肠腔，参与粘膜免疫。目前有研究表明，先天性免疫细胞和适应性免疫细胞释放的干扰素、肿瘤坏死因子、白介素等促炎因子可刺激pigr过表达。

11、通过研究发现，pigr作为一种炎症介质，pigr是慢性乙型病毒性性肝炎和肝细胞癌转移之间的潜在联系，也是肝细胞肝癌的预后生物标志物。pigr在非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化中显著过表达。临床和蛋白质组学的相关数据分析表示pigr与肝纤维化、肝硬化密切相关。

12、本发明首次通过实验证明，肝纤维化、肝硬化患者外周血中的pigr蛋白表达水平相比健康受试者显著上调，且与疾病严重程度呈正相关，血清中pigr蛋白水平升高是肝纤维化、肝硬化病情加重的标志，可能反映持续的炎症状态与肝损伤程度，可作为一种评估肝纤维化肝硬化严重程度的血清标志物。

13、同时提出包含pigr、ln以及pta的新评估模型ppl，使得评估肝纤维化精度高；而pigr联合meld模型，使得评估肝硬化失代偿期的特异性高。上述模型为临床上快速评估肝纤维化、肝硬化患者病情提供了准确、无创、便捷的新算法。

14、通过本发明提出的外周血中pigr蛋白表达量作为分子标志，适用于肝纤维化肝硬化血清的无创性辅助检测、发病机制研究和治疗药物开发，并能进行无创动态监控，具有重要的临床应用价值。

技术特征：

1.pigr蛋白作为肝纤维化和/或肝硬化病变程度生物标志物的应用。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将pigr用于建立评估肝纤维化病变程度的新评估模型ppl，

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将pigr与评估模型meld联合(pigr-meld)用于评估肝硬化病变程度。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，将pigr蛋白制备用于评估肝纤维化和/或肝硬化病变程度的检测试剂盒。

技术总结
本发明涉及pIgR蛋白作为肝纤维化和/或肝硬化病变程度生物标志物的应用，属于医学检测领域。发明首次通过实验证明，肝纤维化肝硬化患者外周血中的pIgR蛋白表达水平相比健康受试者显著上调，且与疾病严重程度呈正相关。血清pIgR蛋白水平升高是肝纤维化肝硬化的标志，可能反映持续的炎症状态与肝损伤程度，可作为一种评估肝纤维化肝硬化严重程度的血清标志物，适用于肝纤维化肝硬化血清的无创性辅助检测、发病机制研究和治疗药物开发，具有重要的临床应用价值。

技术研发人员：陈永平,潘彤彤,陈达之,林宏伟,吴发玲
受保护的技术使用者：温州医科大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15