胰岛素泵的制作方法【专利摘要】本发明涉及一种用于控制胰岛素泵的控制器单元和方法。所述控制器单元包括使用者输入端，用于接收增益因数。所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出。所述控制器单元包括测量输入端，用于接收表示病人的测量出的血糖水平的数据。控制器单元的处理逻辑被配置为：将测量出的血糖水平应用于胰腺的β细胞胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。方法被提供用于基于与病人相关的历史数据优化增益因数。【专利说明】胰岛素泵【
技术领域：
】[0001]本发明涉及用于控制胰岛素泵的方法和装置。特别地，本发明涉及用于针对每个用户控制和优化胰岛素泵的性能的方法和装置。【
背景技术：
】[0002]1型糖尿病（T1DM)是以内分泌胰腺的胰岛素分泌β细胞的T细胞间接自身免疫破坏为特征的慢性代谢病。绝对胰岛素缺乏会发生，导致高血糖。当前临床实践中用于治疗1型糖尿病的方式主要基于皮下胰岛素注射，以血糖水平的间歇测量值而确定的剂量每天几次或者连续地进行皮下胰岛素注射。血糖水平（或者血糖浓度）包括或表示动物或人类的血液中葡萄糖的量，并且根据国际标准以摩尔浓度（mmol/L)或者根据美国标准以质量浓度（mg/dL)进行测量。在以下的描述中使用后一种标准。[0003]糖尿病控制和并发症试验（DCCT)研究组在《NewEnglandJournalMedical》(1993,329(14)，977-986页）中发表了他们对于糖尿病的强化治疗带给慢性糖尿病引发的长期并发症的发展和进展方面的影响的研究结果，研究结果证明使用这种算法的强化管理减少微血管并发症达50%-76%。然而，这是以处于低血糖状态的时间会增加为代价的，尤其是血红蛋白Ale的水平〈7.5%.[0004]在其他研究中，强化管理导致实验对象一天中有30%的时间处于葡萄糖值>10mM(180mg/dl)的状态，并且一天中有大于2小时的时间处于低血糖状态，而且常常是在晚上，如B.W.Bode、S.Schwartz、H.A.Stubbs和J.E.Block的文章"Glycemiccharacteristicsincontinuouslymonitoredpanentswithtypelandtype2diabetes：normativevalues"中（《DiabetesCare》，2005,28(10)2361-6页）所述。这导致自动血糖控制。[0005]在R.Hovorka的"Continuousglucosemomtormgandclosedloopsystems，'(《DiabMed.》，2005,23(l)，l-2页）中描述了一种自动闭环系统，其中提供一种在避免低血糖的同时提高血红蛋白Ale的潜在可能性。许多研究者发现，该类型系统需要连续的葡萄糖测量、控制装置和用于胰岛素输送的泵。例如参见B.Kovatchev、S.Anderson、L.Heinemann和W.Clarke的"Comparisonofthenumericalandclinicalaccuracyoffourcontinuousglucosemomtors，'（《DiabetesCare》2008,31，1160-1164页）；B.W.Bequette的"Acriticalassessmentofalgorithmsandchallengesinthedevelopmentofaclosed-looparttficialpancreas"（《DiabetesTechnolTher.》，2005,7,28页）；或者R.Rowe的"Insulinpumptherapy"（《DiabeticMedicine》，2001，18,4-5页）。[0006]在人工胰腺（AP)的情形下使用的闭环控制算法主要基于典型的控制工程技术，并且由比例积分微分（PID)控制（如G.M.Steil、K.Rebrin、C.Darwin、F.Hariri和M.F.Saad在"Feasibilityofautomatinginsulindeliveryforthetreatmentoftypeldiabetes"中（《Diabetes》，2006,55,3344-3350页）所述）和模型推测控制（MPC)(如R.Hovorka在"Continuousglucosemomtormgandclosedloopsystems"（《DiabMed.》，2005,23(1)，1-12页）中所述或者如F.H.ElKhatib、S.J.Russell、D.M.Nathan、R.G.Sutherlin和E.R.Damiano在"Abihormonalclosed---loopartificialpancreasfortypeldiabetes"（SciTranslMed.，2〇10,2(27)，27页）中所述）来控制。[0007]基于经验知识，也已经通过使用人工智能技术提出其他方法，如E.Atlas、R.Nimri、S.Miller、E.A.Grunberg和M.Philip在"MD-LogicArtificialPancreasSystem-Apilotstudyinadultswithtypeldiabetes"（DiabetesCare,2010,33(5),1072-1076页）中所述以及如D.Campos-Delgado、M.Hernandez-Ordonez、R.Fermat和A.Gordillo-Moscoso在"Fuzzy-basedcontrollerforglucoseregulationintype-1diabeticpattentsbysubcutaneousroute"（IEEETransBiomedEng.,2006,53(11),2201-2210页）中所述。[0008]用于解决医学问题的受生物学启发的方法已经被这样的理念所推动，S卩，自然已经演变了数百万年，以最优地和更有效地执行它的任务。因此，复制人体的功能能够导致具有更大生理功能的系统，这是人体能够接受的。用于人造器官的受生物学启发的技术在包括耳蜗植入、视网膜植入和前庭植入的不同医学领域中已经成功地被实施。C.Toumazou和J.A.Georgiou在"A126μWcochlearchipforatotallyimplantablesystem"（IEEEJournalSolidStateCircuits，2005,40(2)，430-43页）中描述了一种模型化耳蜗基膜行为、从而能够恢复听力的方法。P.Degenaar、N.Grossman、M.A.Memon等人在"Optobionicvision-anewgeneticallyenhancedlightonretinalprosthesis,,(JNeuralEng.,2009,6,1741-2552页）中描述了视网膜植入，所述视网膜植入模型化局部处理，该局部处理发生在视网膜的神经元回路中，以得到极快速度和低功率图像恢复。Constandinou.T.G.、Georgiou.J.和Toumazou.C.在"AneuralimplantASICfortherestorationofbalanceinindividualswithvestibulardysfunction，'（CircuitsandSystems,2009,ISCAS2009.IEEEInternationalSymposiumon,641-644页，2009年5月24-27)中展不了一种前庭植入，其复制人体的惯性测量，以恢复平衡。假设这些成功了，就会考虑：考虑一种用于基于胰腺的生物功能控制血糖的控制策略是有可能有某种益处的。[0009]受生物学启发的控制系统能够用于复制胰腺的功能，并且提供更生理性的解决方案，尤其是在修复器官的领域。用于血糖控制的受生物学启发的方法是基于胰腺中来自β细胞的胰岛素分泌的两阶段特性，这依赖于葡萄糖刺激的类型和大小，如A.Caumo和L.Luzi在"First-phaseinsulinsecretion:doesitexistinreallife?Considerationsonshapeandfuncnon"（AJP-End.，2004,287(3)，E371-E385)中描述的。动物和人类研究均表明，响应于静脉葡萄糖的第一阶段胰岛素响应对葡萄糖新陈代谢的调整有有益影响。尤其地，第一阶段对肝葡萄糖产生具有深远、长期的抑制作用。同样地，响应于摄入的葡萄糖的早期胰岛素响应是餐后葡萄糖耐量的重要决定因素。[0010]图1是示出对应于来自膳食的葡萄糖刺激、由β细胞进行的两阶段胰岛素分泌的示例的图示说明。上图的y轴线表示血浆葡萄糖（mg/dL)，下图的y轴线表示胰岛素分泌(ug/min)，其中在两个图中的X轴线表示时间，以分钟为单位。图中示出由于快速改变的葡萄糖浓度而出现的急剧的第一阶段（即，诱导效应），其后是持续的胰岛素释放所代表的第二阶段。复制响应于葡萄糖刺激的β细胞行为可能会帮助控制T1DM实验对象的血糖浓度。[0011]G.Μ.Steil等人在"Modelingb-CellInsulinSecretion-ImplicationsforClosed-LoopGlucoseHomeostasis"（DiabetesTechnology&Therapeutics,2003,5(6))中描述了使用用于血糖控制的受生物学启发的方法，其使用胰岛素分泌的最小模型，之前由E.Breda等人在"Insulinreleaseinimpairedglucosetolerance:oralminimalmodelpredictsnormalsensitivitytoglucosebutdefectiveresponsetimes，'（Diabetes,2002,51(1),S227S233)中描述。[0012]这种简单的模型通过将胰岛素分泌分解为分泌的静态速率（这基本上依赖于血浆葡萄糖浓度）和动态分泌速率（第二阶段）（这依赖于血浆葡萄糖浓度（第一阶段）的变化速率。Steil等人将胰岛素分泌的最小模型与PID控制器进行比较，得出：两者都能够模拟实验数据。然而，在闭环控制的条件下，由于受生物学启发的模型的简单化，胰岛素分泌模型比PID控制器的稳定性差。[0013]Oliver等人在"ABenchtopClosed-LoopSystemControlledbyaBio-InspiredSiliconlinplementationofthePancreaticβ-Cell''(JournalofDiabetesScienceandTechnology，2009,3(6))中使用用于闭环葡萄糖控制的β细胞电活动的模型，并且实施半导体ASIC，这形成"硅"β细胞。然而，模型缺少胰岛素释放的充分的细节。[0014]β细胞生理学的数学模型的一些近期的发展由M.G.Pedersen等人在"Intra-andinter-isletsynchronizationofmetabolicallydriveninsulinsecretion(BiophysJ.,2005,89(1),107-119页）中；A.Bertuzzi等人在"Insulingranuletraffickinginbeta-cells:mathematicalmodelofglucose-inducedinsulinsecretion"（AmJPhysiolEndocrinolMetab.,2007,293,E396-E409)中；Yi-derChen等人在"IdentifyingtheTargetsoftheAmplifyingPathwayforInsulinSecretioninPancreaticβ-CellsbyKineticModellingofGranuleExocytosis"（BiophysicalJournal,2008,95(5),2226-2241页）中；以及M.G.Pedersen等人在"Cellularmodeling:insightintooralminimalmodelsofinsulinsecretion"（AmJPhysiolEndocrinolMetab.,2010,298,E597-E601)中描述。这些文献描述了分子水平上的葡萄糖诱导胰岛素释放，并且导致新种类的受生物学启发的葡萄糖控制算法。[0015]然而，用于连续葡萄糖监测（CGM)和连续胰岛素注入（CSII)的当前可用的技术使用皮下（s.c)路径，尽管具有明显的最小化侵入的优点，这些技术远没有达到生理性的，结果是未优化的。皮下路径在葡萄糖感知和胰岛素作用过程中在葡萄糖控制方面以时间延迟的形式引入附加的困难，以及引入测量误差和高的可变性的附加困难。时间延迟由于葡萄糖感知（达到15分钟）和胰岛素作用（15-20分钟）而被引入。这些延迟的可变性可以是高的，并且当前s.c葡萄糖传感器的精确度远远没有被优化，绝对平均差高达20%，尤其是低血糖，这是需要被避免的危险状态。希望提出一种改进的能够克服这些限制的用于控制胰岛素泵的控制策略。【
发明内容】[0016]本发明的目的在于提供一种基于受生物学启发的、用于优化至每个使用者或病人的胰岛素传输的胰岛素分泌计算模型控制胰岛素泵的装置和方法。[0017]根据本发明的第一方面，提供一种用于控制胰岛素泵的装置，所述装置包括连接在一起的使用者输入端、测量输入端和处理逻辑。使用者输入端用于接收增益因数，所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出。测量输入端用于接收表示病人的测量出的血糖水平的数据。处理逻辑被配置为：将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。[0018]作为选择，本发明还提供：将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段。可选地，本发明还包括：使用者输入端接收第二和第三增益因数，第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算。处理逻辑被配置为：当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时，将第二增益因数应用于预测的胰岛素输出水平；以及当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时，将第三增益因数应用于预测的胰岛素输出水平。作为选择，胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型和/或测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。所述装置设置为集成电路。[0019]根据本发明的第二方面，提供一种病人使用的胰岛素系统，包括用于病人的胰岛素泵、用于病人的血糖传感器和如所述用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的装置，所述装置连接至胰岛素泵和血糖传感器。作为选择，血糖传感器是从由皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的传感器。[0020]根据本发明的第三方面，提供一种胰岛素泵，包括如所述用于控制胰岛素泵的泵单元的输出胰岛素水平的装置。[0021]根据本发明的第四方面，提供一种用于控制胰岛素泵的方法，所述方法包括：接收增益因数，所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算；接收表示病人的测量出的血糖水平的数据；将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。[0022]作为选择，本发明还提供步骤：将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段。可选地，本发明还包括步骤：接收第二和第三增益因数，第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算；当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时，将第二增益因数应用于预测的胰岛素输出水平；以及当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时，将第三增益因数应用于预测的胰岛素输出水平。作为选择，胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型和/或测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。[0023]根据本发明的第五方面，提供一种用于控制病人体内的血糖水平的方法，所述方法包括：基于与病人相关的历史数据计算病人的增益因数；测量病人的血糖水平；将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；基于所述增益因数和预测的胰岛素输出水平计算病人胰岛素缺乏水平；以及使用病人胰岛素缺乏水平作为用于被配置将胰岛素泵入病人体内的胰岛素泵的控制输入。作为选择，胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型和/或测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。[0024]根据本发明的另一方面，提供一种用于确定用以控制如上所述装置的一个或多个增益因数的方法，包括：基于与病人相关的历史数据计算一个或多个增益因数，以及经由所述装置的使用者输入端来引入一个或多个增益因数。[0025]可选地，本发明还包括计算用于病人摄取餐饭之后的第一时间段的第一增益因数。附加地，本发明还包括：计算用于当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时的第二增益因数；以及计算用于当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时的第三增益因数。可选地，胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型，所述增益因数基于病人的历史测量血糖水平而被计算。作为选择，历史测量血糖水平被测量为皮下血糖水平。【权利要求】1.一种用于控制胰岛素泵的装置，所述装置包括：使用者输入端，用于接收增益因数，所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出；测量输入端，用于接收表示病人的测量出的血糖水平的数据；以及处理逻辑，被配置为：将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述处理逻辑被配置用于将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段。3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述使用者输入端接收第二和第三增益因数，所述第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出，并且所述处理逻辑被配置为：当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时，将第二增益因数应用于预测的胰岛素输出水平；以及当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时，将第三增益因数应用于预测的胰岛素输出水平。4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述使用者输入端被配置用于接收将被摄取的餐饭的指示，并且所述处理逻辑将所述指示应用胰岛素分泌计算模型，以预测病人的胰岛素输出水平。5.根据权利要求4所述的装置，其中，所述处理逻辑进一步被配置用于：基于测量出的血糖水平和将被摄取的餐饭的指示计算餐前胰岛素水平；以及使用餐前胰岛素水平计算病人缺乏水平和控制信号。6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述餐饭将被摄取的指示还包括表示将被摄取的餐饭的碳水化合物的量的数据。7.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述处理逻辑还被配置用于：基于由胰岛素泵的胰岛素输出水平估计血浆胰岛素浓度来计算反馈胰岛素水平；以及使用反馈胰岛素水平计算病人缺乏水平和控制信号。8.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型。9.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述装置被设置为集成电路。10.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述集成电路是互补金属氧化物半导体器件或芯片。11.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。12.-种病人使用的胰岛素系统，包括用于病人的胰岛素泵、用于病人的血糖传感器和如权利要求1至11中任一项所述的用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的装置，所述装置连接至胰岛素泵和血糖传感器。13.根据权利要求12所述的胰岛素系统，其中，所述血糖传感器是从由皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的传感器。14.一种胰岛素泵，包括如权利要求1至11中任一项所述的用于控制胰岛素泵的输出胰岛素水平的装置。15.-种用于控制胰岛素泵的方法，所述方法包括：接收增益因数，所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出；接收表示病人的测量出的血糖水平的数据；将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。16.根据权利要求15所述的方法，其中，将所述增益因数应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段。17.根据权利要求16所述的方法，还包括如下步骤：接收第二和第三增益因数，所述第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出，所述方法还包括如下步骤：将第二增益因数应用于预测的胰岛素输出水平；以及当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时，将第三增益因数应用于预测的胰岛素输出水平。18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，还包括如下步骤：接收将被摄取的餐饭的指示，其中所述应用测量出的血糖水平的步骤还包括将所述指示应用至胰岛素分泌计算模型，以预测病人的胰岛素输出水平。19.根据权利要求18所述的方法，还包括如下步骤：基于测量出的血糖水平和将被摄取的餐饭的指示计算餐前胰岛素水平；以及使用餐前胰岛素水平计算病人缺乏水平和控制信号。20.根据权利要求19所述的方法，其中，将所述被摄取的餐饭的指示还包括表示将被摄取的餐饭的碳水化合物的量的数据。21.根据前述任一项权利要求所述的方法，还包括如下步骤：基于由胰岛素泵的胰岛素输出水平估计血浆胰岛素浓度来计算反馈胰岛素水平；以及使用反馈胰岛素水平计算病人缺乏水平和控制信号。22.-种用于控制病人体内的血糖水平的方法，所述方法包括如下步骤：基于与病人相关的历史数据计算病人的增益因数；测量病人体内的血糖水平；将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；以及基于所述增益因数和预测的胰岛素输出水平计算病人胰岛素缺乏水平；以及使用病人胰岛素缺乏水平作为用于被配置将胰岛素泵入病人体内的胰岛素泵的控制输入。23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述病人是糖尿病患者。24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中，所述胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型。25.根据权利要求15至24中任一项所述的方法，其中，所述测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。26.-种用于确定用以控制如权利要求1至11中任一项所述的装置的一个或多个增益因数的方法，包括如下步骤：基于与病人相关的历史数据计算一个或多个增益因数，以及经由所述装置的使用者输入端来引入所述一个或多个增益因数。27.根据权利要求26所述的方法，还包括如下步骤：计算用于病人摄取餐饭之后的第一时间段的第一增益因数。28.根据权利要求27所述的方法，还包括如下步骤：计算用于当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时的第二增益因数；以及计算用于当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时的第三增益因数。29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述第二和第三增益因数与第一增益因数成比例。30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中，基于历史数据和胰岛素分泌计算模型计算所述增益因数。31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型。32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中，所述增益因数基于病人的历史测量血糖水平而被计算出。33.根据权利要求26至32中任一项所述的方法，其中，通过基于给定葡萄糖特性中预定时间段上的历史数据最小化预测的胰岛素输出水平价值函数来计算增益因数中的至少一个。35.根据权利要求26至34中任一项所述的方法，还包括计算由历史数据和一组葡萄糖特性确定的一组增益因数。36.-种包括计算机指令的计算机可读介质，当在处理器上被执行或者被处理逻辑执行时，所述计算机指令实施根据权利要求15至25中任一项所述的方法。37.-种计算机可读介质，包括存储在其上的计算机指令，当在计算机或处理器上被执行时，所述计算机指令实施根据权利要求26至35中任一项所述的方法。【文档编号】G06F19/00GK104054081SQ201280050194【公开日】2014年9月17日申请日期:2012年8月10日优先权日:2011年8月12日【发明者】克里斯特弗·图马佐,潘泰利斯·乔治乌,波·埃雷罗·维纳,卡尔文·西姆申请人:基因奥尼克斯有限公司