用于糖尿病的自适应咨询控制的方法、系统以及计算机可读介质的制作方法
【专利摘要】一种涉及生理和行为参数和模式的基于算法的评估和通信的自适应咨询控制(AA控制)交互式过程，用糖尿病患者的血糖控制的优化来帮助糖尿病患者。方法和系统可以使用关于所述患者的信息的所有可用源；(i)EO数据(例如血糖的自我监控(SMBG)和CMG)，(ii)胰岛素数据(例如胰岛素泵日志文件或患者治疗记录)，以及(iii)患者自我报告数据(例如自我治疗行为、膳食以及锻炼)来：追溯地评估低血糖风险，追溯地评估胰岛素给药的基于风险的减少，并且然后向所述患者报告基于风险的胰岛素减少系统如何将一致地动作以防止低血糖。
【专利说明】用于糖尿病的自适应咨询控制的方法、系统以及计算机可读介质
[0001]相关串请
[0002]本申请要求2011年8月26日提交、标题为“Method, System and ComputerProgram Product for Adaptive Advisory Control of Diabetes” 的美国临时申请序号61/528，129的优先权，其公开内容通过引用整体地结合在本文中。
【背景技术】
[0003]在健康中，葡萄糖代谢被包括肠、肝、胰腺以及脑的激素网络紧密地控制以确保稳定的空腹血糖(BG)水平和瞬时餐后葡萄糖波动。在I型糖尿病(TlDM)中，试图近似血糖的接近正常水平的强化胰岛素治疗显著地减少慢性并发症[49，61]，但可能存在潜在地威胁生命的严重低血糖(SH)的风险-其由不良胰岛素替换引起[25，60]。因此低血糖已被标识为最优糖尿病管理的主要障碍[15，17]。因此，患有TlMD的人面对终生行为受控的优化间题:在不增加他们的低血糖风险的情况下维持严格血糖控制[14]。葡萄糖变异性或BG波动的大小和速度都是通过这个行为优化和针对他的/她的糖尿病控制的优化给患者的基本反馈的可测结果。换言之，糖尿病中的BG波动由被行为事件发生器摄动的复杂动态系统的动作引起并且取决于两个代谢过程:(i)外源性胰岛素与碳水化合物利用之间的相互作用和(ii)称为逆调节针对低血糖的激素防御。
[0004]从系统生物学观点着手，TlDM的生物行为控制因此包括:⑴被一般随机低血糖触发行为事件(例如胰岛素过量、失血或过度锻炼[9，26])中断的通常稳定的葡萄糖波动(例如规则的餐后葡萄糖漂移)的行为触发过程；以及(ii)取决于诸如胰岛素敏感性[4]或逆调节之类的人的代谢参数的生理性过程，所述逆调节抵抗胰岛素引发的低血糖，但同样遭受随着重复低血糖而发生并且称为低血糖相关性自主神经衰竭(HAFF，[16])的逆调节储备的偶发耗尽。
[0005]使用帮助糖尿病的控制的技术的尝试导致人工胰腺构思的公式化，所述人工胰腺构思能够被往回追溯到当患有糖尿病的人的外部BG调节的概率已通过使用静脉内(1.V.)葡萄糖测量和葡萄糖和胰岛素的静脉内注射的研究来建立时在过去三十年前发生的发展。诸如Biostator?之类的系统已在医院中被引入并且用来通过施加正控制(经由葡萄糖或胰高血糖素)和负控制(经由胰岛素)来维持血糖量正常[1，10，39，48，53]。能够在[6，11，13，21，22，52]中找到主要早期设计的具体描述。接下来还有更多横跨更广范围的BG控制技术的工作，诸如自适应控制[7，23]、生理建模[52，56]、针对重症加强治疗病房的控制
[3]或线性二次高斯优化(LQG) [24，41]。然而，静脉内闭环控制仍然是麻烦的并且不适于门诊患者使用。体外静脉内控制的可替代方案已经通过采用静脉内抽样和腹膜内(1.p.)胰岛素给药的可植入式静脉内-腹膜内系统来呈现[37，51，55]。然而，这些系统的实施要求大量的手术。因此，随着微创皮下(s.c.)连续葡萄糖监控(CGM)的出现，已有越来越多的学术方面的、工业方面的以及政治方面的努力集中于使用与胰岛素注射泵和控制算法耦合的CGM的皮下-皮下系统的开发[2，8，29，31]。迄今为止，已报告了鼓舞人心的引导结果[12，28，54，58，62]。Hovorka等人[27，28，29]和Steil等人[58]的前沿性研究已分别概述了认为适合于皮下使用的两个主要类型的控制器-MPC(模型预测控制)和PID(比例-积分-微分)控制。迄今，全皮下-皮下系统的首次试验一直专门地使用PID[58，62];然而，MPC[20, 27，38，45]成为最近研究[12，28，54]目标的选择的方法。存在使MPC变得优选的两个重要原因:(i)PID是纯反应性的，对葡萄糖水平的改变做出响应，而适当地调谐的MPC允许葡萄糖动态力学[50，54，57，65]的预测，并且因此，允许皮下葡萄糖监控[5，36，59，63]和皮下胰岛素注射[40，64]所固有的时间延迟的缓和；(ii)MPC允许使用患者特异性模型参数的控制的相对直接的个性化。最近已开发了用于膳食或低血糖检测的方法[18，19]并且同样已测试了自学习技术。已经表明，一类算法(被称为批次控制)能够“学习”患者的日常生活的细节(例如膳食的定时)并且然后使用这个信息来优化对后续膳食的响应[42，43，66]，或者说明胰岛素抵抗中的昼夜波动(例如在一些人中观察到的黎明现象[44])。
【发明内容】
[0006]除了别的之外，本发明的实施例的一方面还引入了自适应咨询控制(AA控制)的新范例-以帮助糖尿病患者的血糖控制的优化为目的、涉及糖尿病患者的生理和行为参数以及模式的基于算法的评估和通信的交互式过程。具体地， 申请人:已经引入但不限于下列内容:
[0007]人类行为的随机过程的观念:行为事件(膳食、锻炼、上床睡觉、醒来)使系统(人)改变其状态，例如空腹-进食、锻炼前后、醒来e睡着。这些状态形成人能够遇见的可能情形的“状态空间”。从一个状态到另一状态的每个转移对应于行为事件。换言之，行为事件发生器引起从一个状态到另一状态的系统转移。这些转移对于不同的人以不同的概率发生；从而每个人由他的/她的行为的特异性转移概率来标识。这个概念形式上由建立在随机转移的概念之上的随机过程ξ (η)来描述，所述转移允许处于一个状态的相同前体在下一状态具有不同后果。假设其步长为η(η = 1，2，...)，过程ξ(ι?)由其取值在某集合Xn中的随机变量Xn来描述。对于任何xn+1 e Xn+1和S e Sn,过程ξ从Xn到其下一级Χη+1的随机转移由概率Ρ(ξ (η+1) = χη+1/ ξ (η) e S)来定义。因此，每个人通过由他/她自己在任何两个状态(i)与(j)之间的转移概率{pu}所定义的个体行为迹线来标识。这个表示使得能实现可以被认为本发明中的方法(以及系统和计算机可读介质)的关键(但不限于其)之一的行为模式的形式描述-对于每个人来说，转移概率能够被从数据估计，所述数据用作用于跟踪行为模式的基础。例如，能够设计出沿着连续葡萄糖监控(CGM)数据的窗口滑动并且标识系统(人)状态改变的估计器。为了图示这个动作，图1根据先前报告的研究[32]用图表呈现了在受试者膳食观察的情况下的引导(pilot)结果:膳食观察器沿着观察天数下滑(从上向下)。在某一时间发生的膳食的概率为被从黑(非常低)到自(非常高)按颜色编码。看到的是，在一周的观察(顶线)之后，膳食的时间已经被明确定义并且在30天观察期间仍保持稳定。对于这个人来说，早餐(7:30AM)和在8:30PM的晚餐似乎是最好定义[46]。
[0008]进一步地，人的低血糖风险的估计可以基于我们的风险分析理论[35]并且基于低血糖发作典型地遵循如图2中用图表图示的系统干扰的可检测模式[33]的观察:在10天观察之后，在6AM和12PM示出较低BG的趋势的模式显现(黑线)。较亮的点指示较高的可能性(必然性)；因此对于这个人来说，早餐前低血糖是可能的。最后，能够像在图3中用图表呈现的那样，对系统稳定性进行评估，图3描绘了针对先前报告的研究中的参与者，清楚地标识空腹过夜状态(明亮区域继续直到7AM为止)的葡萄糖改变速率以及醒来和上床睡觉的通常时间(IlPM)。
[0009]本发明的实施例的一方面引入了经由关键治疗相关生物行为模式的识别来帮助糖尿病的控制的自适应咨询(AA)系统。本发明的实施例的方面的方法(以及系统和计算机可读介质)可以使用关于患者的信息的所有可用源；(i)BG数据(例如血糖的自我监控(SMBG)和CMG22) ；(ii)胰岛素数据(例如胰岛素泵日志文件或患者治疗记录32)，以及(iii)患者自我报告数据(例如自我治疗行为、膳食以及锻炼52)来:
[0010]1.追溯地评估低血糖风险，追溯地评估基于胰岛素给药的基于风险的减少，并且然后向患者报告基于风险的胰岛素减少系统如何将一致地动作以防止低血糖。
[0011]2.开发并且周期性地细化存在于以下两者的患者的数学模型:
[0012]a.患者的葡萄糖/胰岛素系统的动态系统模型，使口服碳水化合物、身体活动以及皮下胰岛素注射与患者的血糖浓度联系起来，以及
[0013]b.患者的代谢上明显的行为的概率模型，其特别地描述患者行为的变异性，以及
[0014]3.追溯地基于上面的生理和行为模型来计算最优胰岛素给药时间表，并且然后向患者报告最优胰岛素定量(dosing)算法如何将一致地动作以实现紧密血糖控制。
[0015]基于以上生理和行为净效应模型以及实时CGM/SMBG和胰岛素泵数据，AA系统(以及方法和计算机可读介质)能够将按需校正胰岛素建议提供给患者。能够在任何当代计算装置中实现AA系统，所述任何当代计算装置包括便携式计算机、平板、媒体播放机(例如，基于MP3的或视频播放机)、蜂窝电话和智能电话(例如，个人数字助理(PDA)，以及基于互联网的应用或能够访问患者数据流的网络应用。
[0016]本发明的实施例的一方面提供了一种用于提供患者的低血糖风险的后验评估的基于处理器的方法。所述方法可以包括:提供算法以基于绝对的BG水平、BG变异性以及与低血糖的后(条件)概率P (EhylJ记录)高度相关的胰岛素给药，以针对低血糖风险来计算统计量Rhyp。(记录)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且记录指的是受试者的历史BG、胰岛素给药以及活动记录；以及提供经计算的统计量Rhyp。(记录)，从而关于患者的低血糖的概率的可行性现有警告被如此提供给患者或用户。
[0017]本发明的实施例的一方面提供了一种用于为患者追溯地提供安全水平的胰岛素的基于处理器的方法。所述方法可以包括:提供算法以追溯地计算受试者的胰岛素给药的记录的基于风险的孤立衰减因子；以及提供经计算的基于风险的孤立衰减因子并且应用所述基于风险的衰减因子，以便任何内部阈值被提供给患者或用户以用于在将来可以被实现的膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定。
[0018]本发明的实施例的一方面提供了一种用于提供基于“净效应”的患者自适应模型的基于处理器的方法。所述方法可以包括:提供算法以计算:患者的代谢系统的动态模型，
[0019]其中所述动态模型包括模型患者的个体生理学的描述性参数；通过动态模型来说明历史记录中的葡萄糖变异性的行为“净效应”模型的对应推断历史；其中“净效应”模型包括模型患者的数学表示摄动；以及患者的生理参数基于以下二者的更新:(i)动态模型基于已知输入预测将来的BG的能力和(ii)模型产生与患者的摄动的记录一致的净效应曲线的能力。所述方法可以进一步包括将更新提供给患者或用户，从而患者或用户能够对于将来的动作过程使用所述更新。
[0020]本发明的实施例的一方面提供了一种可以包括提供患者的胰岛素给药的最优速率的追溯评估的方法，其中所述算法:考虑到对系统的干扰确切地是在该时间间隔期间针对患者所计算的净效应曲线的历史追溯地计算患者的胰岛素给药在历史时间的预定周期期间的最优速率将是什么，其中对于净效应曲线的每个“历史”，存在说明在考虑的时间间隔中每一天的膳食、锻炼以及校正的胰岛素给药速率的对应“历史”;在针对给定天的净效应曲线与最优控制器的基于模型的响应之间映射，其中最优响应的这些向量被收集并且分析，以及被呈现给患者或用户以供胰岛素治疗的逐日回顾；通过减去与膳食相关联的胰岛素的离散量或者说明在锻炼附近与临时基础速率相关联的离散胰岛素短缺从最优响应中提取对应于重要但随机事件的特征，从而胰岛素给药的剩余时间表对应于患者在历史记录中每一天的“最优”基础模式的表示；以及以追溯地计算的最优基础速率来标识一致性，在多个持续时间段中的这样的最优基础速率表示患者的治疗持续时间。所述方法可以进一步包括:向患者或用户提供将一直在每段中被应用的基础胰岛素的中等水平，其中患者或用户能够使用这个信息来(i)在将来的膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定或者(ii)调整患者的长期基础速率分布。
[0021]本发明的实施例的一方面提供了一种可以包括提供胰岛素建议模型的按需自适应校正的方法，所述方法可以包括提供算法以包括以下计算:
[0022]对于膳食和锻炼活动的追溯检测；用来提供关于膳食和锻炼的定时和内容的描述的随机建模；以及将将会响应患者和用户请求的胰岛素校正建议提供给患者或用户。
[0023]本发明的实施例的一方面提供了一种用于提供患者的低血糖风险的后验评估的系统。所述系统可以包括:追溯基于风险的安全模块，其具有处理器来基于绝对的BG水平、BG变异性以及与低血糖的后(条件)概率P(EhyIJ记录)高度相关的胰岛素给药，以针对低血糖风险来计算统计量Rhyp。(记录)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且记录指的是受试者的历史BG、胰岛素给药以及活动记录；以及
[0024]处理器输出经计算的统计量Rhyp。(记录)，从而关于患者的低血糖的概率的可行性现有警告被如此提供给患者或用户。
[0025]本发明的实施例的一方面提供了一种用于追溯地为患者提供安全水平的胰岛素的系统。所述系统可以包括:追溯基于风险的安全模块，其具有处理器来追溯地计算受试者的胰岛素给药的记录的基于风险的孤立衰减因子；以及处理器输出经计算的基于风险的孤立衰减因子并且应用该基于风险的衰减因子，以便任何内部阈值被提供给患者或用户以用于在将来可以被实现的膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定。
[0026]本发明的实施例的一方面提供了一种用于提供基于“净效应(net effect) ”的患者自适应模型的系统。所述系统可以包括:净效应估计器模块，其具有处理器来计算:患者的代谢系统的动态模型，其中所述动态模型包括模型患者的个体生理学的描述性参数；以及通过动态模型来说明历史记录中的葡萄糖变异性的行为“净效应”模型的对应推断历史；其中“净效应”模型包括模型患者的数学表示摄动；以及模型更新器模块，其具有处理器以计算:患者的生理参数基于以下二者的更新:(i)动态模型基于已知输入预测将来的BG的能力和(ii)模型产生与患者的摄动的记录一致的净效应曲线的能力。所述系统将更新输出给患者或用户，从而患者或用户能够对于将来的动作过程使用所述更新。
[0027]本发明的实施例的一方面提供了一种配置为提供患者的胰岛素给药的最优速率的追溯评估的系统。所述系统包括具有处理器的追溯最优控制分析器，所述处理器被配置为:考虑到对系统的干扰确切地是在该时间间隔期间针对患者所计算的净效应曲线的历史追溯地计算患者的胰岛素给药在历史时间的预定周期期间的最优速率将是什么，其中对于净效应曲线的每个“历史”，存在说明在考虑的时间间隔中每一天的膳食、锻炼以及校正的胰岛素给药速率的对应“历史”;在针对给定天的净效应曲线与最优控制器的基于模型的响应之间映射，其中最优响应的这些向量被收集并且分析，以及被呈现给患者或用户以供胰岛素治疗的逐日回顾。所述系统进一步包括具有处理器的追溯最优基础速率提取器模块，所述处理器被配置为:通过减去与膳食相关联的胰岛素的离散量或者说明在锻炼附近与临时基础速率相关联的离散胰岛素短缺从最优响应中提取对应于重要但随机事件的特征，从而胰岛素给药的剩余时间表对应于患者在历史记录中每一天的“最优”基础模式的表示；以及以追溯地计算的最优基础速率来标识一致性，在多个持续时间段中的这样的最优基础速率表示患者的治疗持续时间。并且，所述系统可以被配置为:向患者或用户提供将一直在每个段中被应用的基础胰岛素的中等水平，其中患者或用户能够使用这个信息来(i)在将来的膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定或者(ii)调整患者的长期基础速率分布。
[0028]本发明的实施例的一方面提供了一种被配置为提供胰岛素建议模型的按需自适应校正的系统，所述系统可以包括:追溯膳食和锻炼检测器模块，其具有处理器来为膳食和锻炼活动提供追溯检测；膳食和锻炼随机建模器模块，其具有处理器以提供随机建模以提供关于膳食和锻炼的定时和内容的描述；以及校正剂量咨询器模块，其具有处理器来将将会响应患者和用户请求的胰岛素校正建议提供并且输出给患者或用户。
[0029]本发明的实施例的一方面提供了一种包含用于提供患者的低血糖风险的后验评估的程序指令的非暂时性计算机可读介质，其中程序指令通过计算机系统的一个或多个处理器的执行使处理器执行以下步骤:提供算法以基于绝对的BG水平、BG变异性以及与低血糖的后(条件)概率P (EhylJ记录)高度相关的胰岛素给药，以针对低血糖风险来计算统计量Rhyp。(记录)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且记录指的是受试者的历史BG、胰岛素给药以及活动记录；以及提供经计算的统计量Rhyp。(记录)，从而关于患者的低血糖的概率的可行性现有警告被如此提供给患者或用户。
[0030]本发明的实施例的一方面提供了一种包含用于追溯地为患者提供安全水平的胰岛素的程序指令的非暂时性计算机可读介质，其中程序指令通过计算机系统的一个或多个处理器的执行使处理器执行以下步骤:提供算法以追溯地计算受试者的胰岛素给药的记录的基于风险的孤立衰减因子；以及提供经计算的基于风险的孤立衰减因子并且应用所述基于风险的衰减因子，以便任何内部阈值被提供给患者或用户以用于在将来可以被实现的膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定。
[0031]本发明的实施例的一方面提供了一种包含用于提供基于“净效应”的患者自适应模型的程序指令的非暂时性计算机可读介质，其中程序指令通过计算机系统的一个或多个处理器的执行使处理器执行以下步骤:计算患者的代谢系统的动态模型，其中所述动态模型包括模型患者的个体生理学的描述性参数；计算通过动态模型来说明历史记录中的葡萄糖变异性的行为“净效应”模型的对应推断历史；其中所述“净效应”模型包括模型患者的数学表示摄动；计算患者的生理参数基于以下二者的更新:(i)动态模型基于已知输入预测将来的BG的能力和(ii)模型产生与患者的摄动的记录一致的净效应曲线的能力；以及将更新提供给患者或用户，从而患者或用户能够对于将来的动作过程使用所述更新。
[0032]本发明的实施例的一方面提供了一种提供患者的胰岛素给药的最优速率的追溯评估的非暂时性计算机可读介质，其中程序指令通过计算机系统的一个或多个处理器的执行使处理器执行以下步骤:考虑到对系统的干扰确切地是在该时间间隔期间针对患者所计算的净效应曲线的历史追溯地计算患者的胰岛素给药在历史时间的预定周期期间的最优速率将是什么，其中对于净效应曲线的每个“历史”，存在说明在考虑的时间间隔中每一天的膳食、锻炼以及校正的胰岛素给药速率的对应“历史”;在针对给定天的净效应曲线与最优控制器的基于模型的响应之间映射，其中最优响应的这些向量被收集并且分析，以及被呈现给患者或用户以供胰岛素治疗的逐日回顾；通过减去与膳食相关联的胰岛素的离散量或者说明在锻炼附近与临时基础速率相关联的离散胰岛素短缺从最优响应中提取对应于重要但随机事件的特征，从而胰岛素给药的剩余时间表对应于患者在历史记录中每一天的“最优”基础模式的表示；以追溯地计算的最优基础速率来标识一致性，在多个持续时间段中的这样的最优基础速率表示患者的治疗持续时间；以及向患者或用户提供将一直在每段中被应用的基础胰岛素的中等水平，其中患者或用户能够使用这个信息来:(i)在将来的膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定或者，(?)调整患者的长期基础速率分布。
[0033]本发明的实施例的一方面提供了一种提供胰岛素建议模型的按需自适应校正的非暂时性计算机可读 介质，其中程序指令通过计算机系统的一个或多个处理器的执行使处理器执行以下步骤:针对膳食和锻炼活动追溯地检测；随机建模以提供关于膳食和锻炼的定时和内容的描述；以及将将会响应患者和用户请求的胰岛素校正建议提供给患者或用户。
[0034]应该了解的是，虽然特定时间周期可以指的是一天，但是可以标识不同的时间周期(或日期)，或者可以根据期望或需要取代较长的或较短的周期。
[0035]这些和其它目的、连同本文中所公开的本发明的实施例的各种方面的优点和特征一起，将从以下的描述、附图以及权利要求将变得更加显而易见。
【专利附图】
【附图说明】
[0036]当连同附图一起阅读时，将从优选实施例的以下说明更全面地理解本发明的前述和其它目的、特征和优点以及本发明本身。
[0037]图1用图表呈现了在来自先前报告的研究的受试者膳食观察的情况下的引导结果，其表示膳食行为模式的概率评估的示例。
[0038]图2用图表图示了低血糖发作典型地遵循如由受试者所提供的系统干扰的可检测模式的观察，其表示低血糖和高血糖风险的概率评估的示例。
[0039]图3用图表描绘了针对先前报告的研究中的参与者清楚地标识空腹过夜状态(明亮区域继续直到7AM)的葡萄糖改变速率以及醒来和上床睡觉的通常时间(IlPM)，其表示系统稳定性模式(睡着/醒来模式)的概率评估的示例。[0040]图4提供了自适应咨询(AA)系统的概要的简图。
[0041]图5提供了追溯基于风险的安全评估的简图。
[0042]图6提供了基于“净效应”的患者自适应模型的简图。
[0043]图7提供了最优胰岛素给药的追溯评估的简图。
[0044]图8提供了按需自适应校正胰岛素建议的简图。
[0045]图9用图表图不了按需自适应校正膜岛素系统的不例。
[0046]图10-15提供了 AA系统的实施例的一个实现方式的截屏。
[0047]图16是整个地或部分地用于本发明的实施例的系统或相关方法的示意框图。
[0048]发明具体说明
[0049]AA系统10的一些示例性元素在图4中被图示。除了别的之外，系统的所有四个主要功能还提供患者对碳水化合物摄取和胰岛素以及对患者的自我治疗、食物以及锻炼行为的生理响应的长期历史趋势。“追溯(retroactive) ”咨询组件被设计成向患者图示安全监督的和/或最优的胰岛素严格管制将如何不同于患者实际上所做的，从而提供患者改变他/她自己的治疗行为所需要的证据。除历史数据之外还依靠实时BG和胰岛素数据的“按需”组件能够针对校正胰岛素量给予患者建议，在一定意义上作为自适应剂量计算器，即，适于患者的生理学、预期的将来行为以及实时代谢状态。
[0050]值得注意的是，上面的AA系统能够容易地与实时安全监督系统相结合地使用，在所述实时安全监督系统中，CGM和胰岛素数据实时地通知胰岛素的基于模型的减少(例如基础速率的衰减)。这样的安全监督系统的使用是完全可选的。
[0051]以下的细目提供了四个主要系统组件的具体描述:(i)追溯基于风险的安全，
(ii)基于“净效应”的患者自适应模型，(iii)最优胰岛素给药的追溯评估，以及(iv)按需自适应校正胰岛素建议。
[0052]应该了解的是，可以以各种形式来整体地或者分别地形成与本发明相关联的模块、系统、子系统以及装置，并且该模块、系统、子系统以及装置可利用本领域的技术人员可得到的技术和方法无线地或者通过有线(或两者的组合)进行通信。装置、模块、网络以及系统接口和通信的一些非限制性示例可以被本文中所公开的所有引用、应用以及出版物参考(并且通过引用结合)。而且，在各种系统、装置以及网络之间可能的接口和通信的示例是(但不限于)2008年10月31日提交的Magni等人标题为“Model PredictiveControl Based Method for Closed-Loop Control of Insulin Delivery in DiabetesUsing Continuous Glucose Sensing”的国际专利申请序号 PCT/US2008/082063 和 2010 年4 月 28 日提交的 Magni 等人标题为“Predictive Control Based System and Method forControl of Insulin Delivery in Diabetes Using Glucose Sensing，，的美国专利申请序号12/740，275中被公开的内容-特别见Magni等人的图1_4和6_10 (其中该两个公开都通过引用整体地结合在本文中)。
[0053]组件1-追溯基于风险的安全:
[0054]致力于追溯基于风险的安全评估的系统的部分在图5中被图示，产生两个主要输出，其中两者都能够被显示给患者，以增强他/她对低血糖风险的理解，如下:
[0055]输出1:低血糖风险的后验评估:追溯基于风险的安全子系统的这个部分分析历史记录并且使用患者的BG时间系列的核心密度估计值来基于绝对的BG水平、BG变异性以及与低血糖的后(条件)概率P (EhylJ record)高度相关的胰岛素给药，以针对低血糖风险来计算统计量Rhyp。(记录)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且记录指的是患者历史BG22、胰岛素32以及活动记录52。通过显式地向患者通知低血糖在下一个治疗日期间的后概率26，患者得到低血糖概率的可行性现有警告。患者能够使用这个信息来降低他/她自己的内部阈值以便在膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定。低血糖风险的这个“后验评估”旨在补充用于计算贯穿治疗日使低血糖“风险区”突出的“BG分布”的现有方法(如在图2中一样)。本发明不要求保护“BG分布”的观念，而是要求保护考虑到患者的历史记录(22，32，52)来计算低血糖的后概率的方法。
[0056]应该了解的是，绝对的BG水平和BG变异性可以是得自患者的CGM装置(或葡萄糖读数的记录或数据储存器)的数据，并且绝对的胰岛素给药可以是根据多个每日注射从患者的胰岛素泵装置(或胰岛素给药的记录或数据储存器)获得的数据。例如，在如全文所公开的各种实施例中，AA系统的表现是基于CGM和胰岛素泵数据或胰岛素数据的手动注射的。然而，在可替代实施例中，能够在没有CGM或胰岛素泵的情况下实现AA系统的组件，但是用于做出计算的时标将必须改变相当大。例如，能够计算基于SMBG和胰岛素泵数据的“净效应”曲线，但是这样的方法将需要非常多这样的“净效应”曲线来获得患者行为的准确表示。作为另外的示例，可以与诸如胰岛素笔、针或类似类型的装置之类的手动胰岛素注射装置一起利用SMBG装置。
[0057]输出2:追溯安全胰岛素给药28:追溯基于风险的安全子系统的这个部分分析历史记录并且追溯地计算患者的胰岛素给药的记录的基于风险的胰岛素衰减因子。在该方法的一个实现方式中，基于风险的衰减因子(可替代地，胰岛素约束)将像在[30]中那样被计算:
【权利要求】
1.一种用于提供患者的低血糖风险的后验评估的基于处理器的方法，所述方法包括: 提供算法以基于绝对的BG水平、BG变异性以及与低血糖的后验(条件)概率P (EhylJ记录)高度相关的胰岛素给药，以针对低血糖风险来计算统计量Rhyp。(记录)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且记录指的是受试者的历史BG、胰岛素给药以及活动记录；以及 提供经计算的统计量Rhyp。(记录)，从而关于所述患者的低血糖的概率的可行性现有警告被如此提供给患者或用户。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自CGM装置的数据并且所述绝对的胰岛素给药可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
3.如权利要求1所述的方法，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自CGM装置的数据并且所述绝对的胰岛素给药可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自SMBG装置的数据和/或所述绝对的胰岛素给药可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
5.如权利要求1所述的方法，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自SMBG装置的数据和/或所述绝对的胰岛素给药可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
6.一种用于追溯地为患者提供安全水平的胰岛素的基于处理器的方法，所述方法包括: 提供算法以追溯地计算所述受试者的胰岛素给药的记录的基于风险的孤立衰减因子；以及 提供所计算的基于风险的孤立衰减因子并且应用所述基于风险的衰减因子，以便任何内部阈值被提供给所述患者或用户以用于在将来可以被实现的在膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述胰岛素给药的记录可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述胰岛素给药的记录可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
9.如权利要求6所述的方法，其中所述基于风险的衰减因子将被计算如下:
10.一种用于提供基于“净效应”的患者自适应模型的基于处理器的方法，所述方法包括: 提供算法以计算: 所述患者的代谢系统的动态模型，其中所述动态模型包括模型患者的个体生理学的描述性参数； 通过所述动态模型来说明历史记录中的葡萄糖变异性的行为“净效应”模型的对应推断历史；其中所述“净效应”模型包括所述模型患者的数学表示摄动；以及所述患者的生理参数基于以下二者的更新:(i)所述动态模型基于已知输入预测将来的BG的能力和(ii)所述模型产生与所述患者的 所述摄动的记录一致的净效应曲线的能力；以及 将所述更新提供给所述患者或用户，从而患者或用户能够对于将来的动作过程使用所述更新。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述描述性参数包括口服碳水化合物d(g/min)、身体活动e(cal/min)、皮下胰岛素u(U/hr)以及其元素包括身体的各种隔室中的葡萄糖和胰岛素浓度(mg/dl)和肠中的碳水化合物质量(mg)的所述模型患者的代谢状态向量X之间的动态关系的表不。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自CGM装置的数据并且所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自CGM装置的数据并且所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自SMBG装置的数据和/或所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
15.如权利要求11所述的方法，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自SMBG装置的数据和/或所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
16.如权利要求11所述的方法，其中所述描述性参数的关系能够被描述为一组离散时间非线性差分方程:
X (k+1) = F ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k))
BGmodel (k) = G ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k)) 其中F和G是非线性系统方程并且Θ (k)是作为所述患者的特性的参数值的向量，所述患者的特性诸如身体重量、各种隔室中分配的容积、描述各种隔室之间的吸收和清除的速率的各种时间常数，其中的一些易于作为时间k的函数而变化。
17.如权利要求11所述的方法，其中所述描述性参数的关系能够被描述为一组连续时间非线性差分方程:
18.如权利要求17所述的方法，其中能够在任何期望的工作点(例如稳态葡萄糖浓度)附近直线化非线性表示以产生线性动态模型:
X (k 十 I) = Ax (k) +BuU δ (k) +Bdd (k) +Bee (k)
y (k) = Cx (k) 其中X是代谢状态微分(远离工作点)的向量，us(U/hr)是胰岛素给药中与所述患者的稳态(基础)胰岛素给药速率的偏差，A、Bu、Bd、Be是所述线性模型的状态空间度量，并且y(k)表示远离所期望的工作点的BG偏差，以及对Θ (k)的依赖性被嵌入在所述状态空间度量 A、Bu、Bd、Be 内。
19.如权利要求10所述的方法，其中所述摄动包括膳食分布、身体活动以及睡着/醒来周期。
20.如权利要求10所述的方法，其中所述“净效应”模型提供使所述患者的BG的历史记录和胰岛素给药的历史记录一致的虚拟系统输入的“历史”。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述患者的BG浓度的历史记录{BG(k)}keday&及胰岛素给药的历史记录Iu(k)}keday、使历史信息一致的所述净效应是虚拟碳水化合物输入{dn.e.(k) Ikeday的向量，其最小化误差函数:
dist ({BG (k) }ke day，(BGmodel (k) Ikeday {u (k)} k e day，{dn e.(k)} k e day)， 其中dist考虑胰岛素给药的固定记录{u(k)}ke day和候选净效应向量{(1η.α (k)}keday来测量BG浓度的两个向量之间的距离(在这种情况下， 实际的BG与模型预测的BG)。
22.如权利要求21所述的方法，其中结果得到的最优净效应向量(亦称为净效应曲线){d_.(k)}keday最优地使由所述患者通过虚拟碳水化合物信号所收集到的所述BG和胰岛素数据一致，所述虚拟碳水化合物信号捕获对所述患者的所有外部影响作为以(mg/min)测量的单个外部干扰信号。
23.如权利要求22所述的方法，其中: 当所述净效应曲线为正时，这将对应于所述患者实际上进食，或者它可以对应于其中所述患者正在经历增强的胰岛素敏感性的天的时期；并且 当所述净效应曲线为负时，则这将对应于所述患者从事密集身体活动或锻炼。
24.如权利要求10所述的方法，其中: 所述患者生理模型参数{Θ (k)}keday包括由于所述患者昼夜节律而导致的每日变异性；并且 所述模型更新器包括采取具有下列的形式的公式:
Θ:= Θ+U(BGres, NEres ； Θ), 其中U是递归参数更新函数，其能够是基于梯度的，BGms是BG模型预测误差(残差)的向量并且NEms是经计算的净效应曲线与所述患者的实际的(验证的)行为输入的记录之间的误差的向量。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述动态模型在多个时标上被调整，从而能够基于BG残差每日计算参数更新:
Θ:= Θ +U1 (BGres ； Θ ), 并且能够在较长的时标上，例如每周或每月，计算基于净效应失配的更新:
Θ:= Θ+U2 (NEres ; Θ)。
26.如权利要求10所述的方法，进一步包括提供所述患者的胰岛素给药的最优速率的追溯评估，其中所述算法: 考虑到对系统的干扰确切地是在该时间间隔期间针对所述患者所计算的净效应曲线的历史，追溯地计算所述患者的胰岛素给药在历史时间的预定周期期间的最优速率将是什么，其中对于净效应曲线的每个“历史”，存在说明在所考虑的时间间隔中每一天的膳食、锻炼以及校正的胰岛素给药速率的对应“历史”; 在针对给定天的所述净效应曲线与最优控制器的基于模型的响应之间映射，其中最优响应的这些向量被收集并且分析，以及被呈现给所述患者或用户以供胰岛素治疗的逐日回顾； 通过减去与膳食相关联的胰岛素的离散量或者说明在锻炼附近与临时基础速率相关联的离散胰岛素短缺从所述最优响应中提取对应于重要但随机事件的特征，从而胰岛素给药的剩余时间表对应于所述患者在所述历史记录中每一天的“最优”基础模式的表示；以及 以追溯地计算的最优基础速率来标识一致性，在多个持续时间段中的这样的最优基础速率表示所述患者的治疗持续时间；并且 所述方法进一步包括: 向所述患者或用户提供将一直在每个段中被应用的中等水平的基础胰岛素，其中所述患者或用户能够使用这个信息来(i)在将来的膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定或者(ii)调整所述患者的长期基础速率分布。
27.如权利要求10所述的方法，进一步包括提供胰岛素建议模型的按需自适应校正，所述方法包括: 提供算法以包括以下计算: 对于膳食和锻炼活动的 追溯检测； 用来提供关于膳食和锻炼的定时和内容的描述的随机建模；以及 将将会响应患者和用户请求的胰岛素校正建议提供给患者或用户。
28.如权利要求27所述的方法，其中: 对于膳食和锻炼活动的所述追溯检测包括用于使所述患者“净效应曲线”的当前历史与患者确认的膳食和锻炼事件的历史记录一致以产生相关患者行为的经证实的(高置信)记录的算法，其中使一致包括标识(i)针对所述患者根据可用的BG和胰岛素数据计算的所述净效应曲线与(ii)由所述患者或用户通过系统用户接口确认的膳食和锻炼事件之间的不同；并且 所述方法包括: 根据所述不同来提供建议，其中建议被传送给患者或用户；以及 接收来自用户或患者的作为结果的任何响应以形成相关患者活动的最后经证实的记录。
29.如权利要求28所述的方法，其中: 所述随机建模包括用于接收相关患者活动的所述最后经证实的记录并且追溯地建模以表示所述患者的行为的膳食和锻炼的定时和内容的算法。
30.如权利要求29所述的方法，其中: 所述胰岛素校正包括用于监控所述患者的状态并且基于(i)针对即将到来的行为干扰的随机建模和(ii)允许各种可替代校正胰岛素量的影响的预测的所述患者的代谢系统的当前动态模型在所述患者或用户要求时提供胰岛素校正建议的算法。
31.一种用于提供患者的低血糖风险的后验评估的系统，所述系统包括: 追溯基于风险的安全模块，其具有处理器以基于绝对的BG水平、BG变异性以及与低血糖的后验(条件)概率P (EhylJ记录)高度相关的胰岛素给药，以针对低血糖风险来计算统计量Rhyp。(记录)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且记录指的是受试者的历史BG、胰岛素给药以及活动记录；以及 所述处理器输出经计算的统计量Rhyp。(记录)，从而关于所述患者的低血糖的概率的可行性现有警告被如此提供给患者或用户。
32.如权利要求31所述的系统，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自CGM装置的数据并且所述绝对的胰岛素给药可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
33.如权利要求31所述的系统，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自CGM装置的数据并且所述绝对的胰岛素给药可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
34.如权利要求31所述的系统，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自SMBG装置的数据和/或所述绝对的胰岛素给药可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
35.如权利要求31所述的系统，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自SMBG装置的数据并且所述绝对的胰岛素给药可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
36.如权利要求31所述的系统，进一步包括: CGM装置，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自所述CGM装置的数据；以及 胰岛素泵装置，其中所述绝对的胰岛素给药可以是从所述胰岛素泵装置获得的数据。
37.如权利要求31所述的系统，进一步包括: CGM装置，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自所述CGM装置的数据；以及手动胰岛素注射装置，其中所述绝对的胰岛素给药可以是从所述手动胰岛素注射装置获得的数据。
38.如权利要求31所述的系统，进一步包括: SMBG装置，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自所述SMBG装置的数据；和/或 胰岛素泵装置，其中所述绝对的胰岛素给药可以是从所述胰岛素泵装置获得的数据。
39.如权利要求31所述的系统，进一步包括: SMBG装置，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自所述SMBG装置的数据；和/或 手动胰岛素注射装置，其中所述绝对的胰岛素给药可以是从所述手动胰岛素注射装置获得的数据。
40.一种用于追溯地为患者提供安全水平的胰岛素的系统，所述系统包括: 追溯基于风险的安全模块，其具有处理器以追溯地计算所述受试者的胰岛素给药的记录的基于风险的孤立衰减因子；并且 所述处理器输出经计算的基于风险的孤立衰减因子并且应用所述基于风险的衰减因子，以便任何内部阈值被提供给所述患者或用户以用于在将来可以被实现的在膳食和/或随后锻炼之如对减少的临时基础速率进行决定。
41.如权利要求40所述的系统，其中所述胰岛素给药可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
42.如权利要求40所述的系统，其中所述胰岛素给药可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
43.如权利要求40所述的系统，进一步包括:胰岛素泵装置，其中所述胰岛素给药可以是从所述胰岛素泵装置获得的数据。
44.如权利要求40所述的系统，进一步包括: 手动胰岛素注射装置，其中所述胰岛素给药可以是从所述手动胰岛素注射装置获得的数据。
45.如权利要求40所述的系统，其中所述基于风险的衰减因子将被计算如下:
46.一种用于提供基于“净效应”的患者自适应模型的系统，所述系统包括: 净效应估计器模块，其具有处理器以计算: 所述患者的代谢系统的动态模型，其中所述动态模型包括模型患者的个体生理学的描述性参数；和 通过所述动态模型来说明历史记录中的葡萄糖变异性的行为“净效应”模型的对应推断历史；其中所述“净效应”模型包括所述模型患者的数学表示摄动；以及 模型更新器模块，其具有 处理器以计算: 所述患者的生理参数基于以下二者的更新:(i)所述动态模型基于已知输入预测将来的BG的能力和(ii)所述模型产生与所述患者的所述摄动的记录一致的净效应曲线的能力；并且 所述系统将所述更新输出给患者或用户，从而患者或用户能够对于将来的动作过程使用所述更新。
47.如权利要求46所述的系统，其中所述描述性参数包括口服碳水化合物d(g/min)、身体活动e(cal/min)、皮下胰岛素u(U/hr)以及其元素包括身体的各种隔室中的葡萄糖和胰岛素浓度(mg/dl)和肠中的碳水化合物质量(mg)的所述模型患者的代谢状态向量X之间的动态关系的表不。
48.如权利要求47所述的系统，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自CGM装置的数据并且所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
49.如权利要求47所述的系统，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自CGM装置的数据并且所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
50.如权利要求47所述的系统，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自SMBG装置的数据并且所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
51.如权利要求47所述的系统，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自SMBG装置的数据并且所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
52.如权利要求47所述的系统，进一步包括: CGM装置，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自所述CGM装置的数据；以及胰岛素泵，其中所述皮下胰岛素U和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
53.如权利要求47所述的系统，进一步包括: SMBG装置，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自所述SMBG装置的数据；以及 胰岛素泵装置或胰岛素注射装置，其中所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从所述胰岛素泵装置或所述胰岛素注射装置获得的数据。
54.如权利要求47所述的系统,其中所述描述性参数的关系能够被描述为一组离散时间非线性差分方程:
X (k+1) = F ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k))
BGmodel (k) = G ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k)) 其中F和G是非线性系统方程并且Θ (k)是作为所述患者的特性的参数值的向量，所述患者的特性诸如身体重量、各种隔室中分配的容积、描述各种隔室之间的吸收和清除的速率的各种时间常数，其中的一些易于作为时间k的函数而变化。
55.如权利要求47所述的系统，其中所述描述性参数的关系能够被描述为一组连续时间非线性差分方程:
56.如权利要求55所述的系统，其中能够在任何期望的工作点(例如稳态葡萄糖浓度)附近直线化非线性表示以产生线性动态模型:
X (k+1) = Ax (k) +BuU δ (k) +Bdd (k) +Bee (k)
y (k) = Cx (k) 其中X是代谢状态微分(远离工作点)的向量，us(U/hr)是胰岛素给药中与所述患者的稳态(基础)胰岛素给药速率的偏差，A、Bu、Bd、Be是所述线性模型的状态空间度量，并且y(k)表示远离所期望的工作点的BG偏差，以及对Θ (k)的依赖性被嵌入在所述状态空间度量 A、Bu、Bd、Be 内。
57.如权利要求46所述的系统，其中所述摄动包括膳食分布、身体活动以及睡着/醒来周期。
58.如权利要求46所述的系统，其中所述“净效应”模型提供使所述患者的BG的历史记录和胰岛素给药的历史记录一致的虚拟系统输入的“历史”。
59.如权利要求58所述的方法，其中所述患者的BG浓度的历史记录{BG(k)}keday&及胰岛素给药的历史记录Iu(k)}keday、使历史信息一致的所述净效应是虚拟碳水化合物输入{dn.e.(k) Ikeday的向量，最小化误差函数:
dist ({BG (k) }ke day? (BGmodel (k)} k e day I {u (k) Ike day? Wn e.(k)} k e day)，其中 dist 考虑膜岛素给药的固定记录lu(k)}keday和候选净效应向量{dn.a (k)}keday来测量BG浓度的两个向量之间的距离(在这种情况下，实际的BG与模型预测的BG)。
60.如权利要求59所述的系统，其中结果得到的最优净效应向量(亦称为净效应曲线){d_.(k)}keday最优地使由所述患者通过虚拟碳水化合物信号所收集到的所述BG和胰岛素数据一致，所述虚拟碳水化合物信号捕获对所述患者的所有外部影响作为以(mg/min)测量的单个外部干扰信号。
61.如权利要求60所述的系统，其中: 当所述净效应曲线为正时，这将对应于所述患者实际上进食，或者它可以对应于其中所述患者正在经历增强的胰岛素敏感性的天的时期；并且 当所述净效应曲线为负时，则这将对应于所述患者从事密集身体活动或锻炼。
62.如权利要求46所述的系统，其中: 所述患者生理模型参数{Θ (k)}keday包括由于所述患者昼夜节律而导致的每日变异性；并且 所述模型更新器的处理器被配置为计算下列内容:
Θ:= Θ+U(BGres, NEres ； Θ), 其中U是递归参数更新函数，其能够是基于梯度的，BGms是BG模型预测误差(残差)的向量并且NEms是经计算的净效应曲线与所述患者的实际的(验证的)行为输入的记录之间的误差的向量。
63.如权利要求62所述的系统，其中所述动态模型在多个时标上被调整，从而能够基于BG残差每日计算参数更新:
Θ:= Θ +U1 ( BGres ； Θ ).并且能够在较长的时标上，例如每周或每月，计算基于净效应失配的更新:
Θ:= Θ+U2 (NEres ; Θ)。
64.如权利要求46所述的系统，进一步被配置为提供所述患者的胰岛素给药的最优速率的追溯评估，其中所述系统包括: 追溯最优控制分析器模块，其具有配置为执行以下步骤的处理器: 考虑到对系统的干扰确切地是在该时间间隔期间针对所述患者所计算的净效应曲线的历史追溯地计算所述患者的胰岛素给药在历史时间的预定周期期间的最优速率将是什么，其中对于净效应曲线的每个“历史”，存在说明在所考虑的时间间隔中每一天的膳食、锻炼以及校正的胰岛素给药速率的对应“历史”；并且 在针对给定天的所述净效应曲线与最优控制器的基于模型的响应之间映射，其中最优响应的这些向量被收集并且分析，以及被呈现给所述患者或用户以供胰岛素治疗的逐日回顾；追溯最优基础速率提取器模块，其具有配置为执行以下步骤的处理器:通过减去与膳食相关联的胰岛素的离散量或者说明在锻炼附近与临时基础速率相关联的离散胰岛素短缺从所述最优响应中提取对应于重要但随机事件的特征，从而胰岛素给药的剩余时间表对应于所述患者在所述历史记录中每一天的“最优”基础模式的表示；并且以追溯地计算的最优基础速率来标识一致性，在多个持续时间段中的这样的最优基础速率表示所述患者的治疗持续时间；以及所述系统被配置为: 向所述患者或用户提供将一直在每个段中被应用的中等水平的基础胰岛素的输出，其中所述患者或用户能够使用这个信息来(i)在将来的膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定或者(ii)调整所述患者的长期基础速率分布。
65.如权利要求46所述的系统，进一步被配置为提供胰岛素建议模型的按需自适应校正，所述系统包括: 追溯膳食和锻炼检测器模块，其具有处理器以为膳食和锻炼活动提供追溯检测； 膳食和锻炼随机建模器模块，其具有处理器以提供随机建模以提供关于膳食和锻炼的定时和内容的描述；以及 校正剂量咨询器模块，其具有处理器以将将会响应患者和用户请求的胰岛素校正建议提供并且输出给患者和用户。
66.如权利要求65所述的系统,其中: 对于膳食和锻炼活动的所述追溯检测包括用于使所述患者“净效应曲线”的当前历史与患者确认的膳食和锻炼事件的历史记录一致以产生相关患者行为的经证实的(高置信)记录的算法，其中使一致包括标识(i)针对所述患者根据可用的BG和胰岛素数据计算的所述净效应曲线与(ii)由所述患者或用户通过系统用户接口确认的膳食和锻炼事件之间的不同；并且 所述系统被配置为包括: 用来根据所述不同来提供建议的输出模块，其中建议被传送给患者或用户；以及 用来接收来自用户或患者的作为结果的任何响应以形成相关患者活动的最后经证实的记录的输入模块。
67.如权利要求66所述的系统，其中: 所述随机建模模块的所述处理器被配置用于接收相关患者活动的所述最后经证实的记录并且追溯地建模以表示所述患者的行为的膳食和锻炼的定时和内容。
68.如权利要求67所述的系统，其中: 所述校正剂量咨询器模块的所述处理器被配置用于监测所述患者的状态并且配置为基于(i)用于即将到来的行为干扰的所述随机建模和(ii)允许各种可替代校正胰岛素量的影响的预测的患者的代谢系统的当前动态模型来在所述患者或用户要求时提供胰岛素校正建议。
69.一种包含用于提供患者的低血糖风险的后验评估的程序指令的非暂时性计算机可读介质，其中其中由计算机系统的一个或多个处理器对程序指令的执行来使得处理器执行下述步骤: 提供算法以基于绝对的BG水平、BG变异性以及与低血糖的后验(条件)概率P (EhylJ记录)高度相关的胰岛素给药，以针对低血糖风险来计算统计量Rhyp。(记录)，其中Ehyp。表示第二天中的低血糖事件并且记录指的是受试者的历史BG、胰岛素给药以及活动记录；以及 提供经计算的统计量Rhyp。(记录)，从而关于所述患者的低血糖的概率的可行性现有警告被如此提供给患者或用户。
70.如权利要求69所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自CGM装置的数据并且所述绝对的胰岛素给药可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
71.如权利要求69所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自CGM装置的数据并且所述绝对的胰岛素给药可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
72.如权利要求69所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自SMBG装置的数据和/或所述绝对的胰岛素给药可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
73.如权利要求69所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述绝对的BG水平和BG变异性可以是得自SMBG装置的数据和/或所述绝对的胰岛素给药可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
74.—种包含用于追溯地为患者提供安全水平的胰岛素的程序指令的非暂时性计算机可读介质，其中其中由计算机系统的一个或多个处理器对程序指令的执行来使得处理器执行下述步骤: 提供算法以追溯地计算所述受试者的胰岛素给药的记录的基于风险的孤立衰减因子；以及 提供所计算的基于风险的孤立衰减因子并且应用所述基于风险的衰减因子，以便任何内部阈值被提供给所述患者或用户以用于在将来可以被实现的在膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定。
75.如权利要求74所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述胰岛素给药的记录可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
76.如权利要求74所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述胰岛素给药的记录可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
77.如权利要求202所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述基于风险的衰减因子将被计算如下:
78.—种包含用于提供基于“净效应”的患者自适应模型的程序指令的非暂时性计算机可读介质，其中其中由计算机系统的一个或多个处理器对程序指令的执行来使得处理器执行下述步骤: 计算所述患者的代谢系统的动态模型，其中所述动态模型包括模型患者的个体生理学的描述性参数； 计算通过所述动态模型来说明历史记录中的葡萄糖变异性的行为“净效应”模型的对应推断历史；其中“净效应”模型包括所述模型患者的数学表示摄动； 计算所述患者的生理参数基于以下二者的更新:(i)所述动态模型基于已知输入预测将来的BG的能力和(ii)所述模型产生与所述患者的所述摄动的记录一致的净效应曲线的能力；以及 将所述更新提供给所述患者或用户，从而患者或用户能够对于将来的动作过程使用所述更新。
79.如权利要求78所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述描述性参数包括口服碳水化合物d(g/min)、身体活动e(cal/min)、皮下胰岛素u(U/hr)以及其元素包括身体的各种隔室中的葡萄糖和胰岛素浓度(mg/dl)和肠中的碳水化合物质量(mg)的所述模型患者的代谢状态向量X之间的动态关系的表示。
80.如权利要求79所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自CGM装置的数据并且所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
81.如权利要求79所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自CGM装置的数据并且所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
82.如权利要求79所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自SMBG装置的数据和/或所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从胰岛素泵装置获得的数据。
83.如权利要求79所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述葡萄糖浓度(mg/dl)可以是得自SMBG装置的数据和/或所述皮下胰岛素u和所述胰岛素浓度(mg/dl)可以是从手动胰岛素注射装置获得的数据。
84.如权利要求79所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述描述性参数的关系能够被描述为一组离散时间非线性差分方程:
X (k+1) = F ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k))
BGmodel (k) = G ( X (k), u (k), d (k), e (k) ； Θ (k)) 其中F和G是非线性系统方程并且Θ (k)是作为所述患者的特性的参数值的向量，所述患者的特性诸如身体重量、各种隔室中分配的容积、描述各种隔室之间的吸收和清除的速率的各种时间常数，其中的一些易于作为时间k的函数而变化。
85.如权利要 求79所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述描述性参数的关系能够被描述为一组连续时间非线性差分方程:
86.如权利要求185所述的非暂时性计算机可读介质，其中能够在任何期望的工作点(例如稳态葡萄糖浓度)附近直线化非线性表示以产生线性动态模型:
X (k+1) = Ax (k) +BuU δ (k) +Bdd (k) +Bee (k)
y (k) = Cx (k) 其中X是代谢状态微分(远离工作点)的向量，us(U/hr)是胰岛素给药中与所述患者的稳态(基础)胰岛素给药速率的偏差，A、Bu、Bd、Be是所述线性模型的状态空间度量，并且y(k)表示远离所期望的工作点的BG偏差，以及对Θ (k)的依赖性被嵌入在所述状态空间度量 A、Bu、Bd、Be 内。
87.如权利要求78所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述摄动包括膳食分布、身体活动以及睡着/醒来周期。
88.如权利要求78所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述“净效应”模型提供使所述患者的BG的历史记录和胰岛素给药的历史记录一致的虚拟系统输入的“历史”。
89.如权利要求88所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述患者的BG浓度的历史记录{BG(k)}keday以及胰岛素给药的历史记录{u(k)}keday、使历史信息一致的所述净效应是虚拟碳水化合物输入{dn.a (k) Ikeday的向量，其最小化误差函数:
dist ({BG (k)) k e day，(BGmodel (k)} k e day I {u (k) Ike day? Wn e.(k)} k e day)，其中 dist 考虑膜岛素给药的固定记录lu(k)}keday和候选净效应向量{dn.a (k)}keday来测量BG浓度的两个向量之间的距离(在这种情况下，实际的BG与模型预测的BG)。
90.如权利要求89所述的非暂时性计算机可读介质，其中结果得到的最优净效应向量(亦称为净效应曲线){dn.a (k)}keday最优地使由所述患者通过虚拟碳水化合物信号所收集到的所述BG和胰岛素数据一致，所述虚拟碳水化合物信号捕获对所述患者的所有外部影响作为以(mg/min)测量的单个外部干扰信号。
91.如权利要求90所述的非暂时性计算机可读介质，其中: 当所述净效应曲线为正时，这将对应于所述患者实际上进食，或者它可以对应于其中所述患者正在经历增强的胰岛素敏感性的天的时期；并且 当所述净效应曲线为负时，则这将对应于所述患者从事密集身体活动或锻炼。
92.如权利要求78所述的非暂时性计算机可读介质，其中: 所述患者生理模型参数{Θ (k)}keday包括由于所述患者昼夜节律而导致的每日变异性；并且 所述模型更新器包括采取具有下列的形式的公式:
Θ:= Θ+U(BGres, NEres ； Θ), 其中U是递归参数更新函数，其能够是基于梯度的，BGms是BG模型预测误差(残差)的向量并且NEms是经计算的净效应曲线与所述患者的实际的(验证的)行为输入的记录之间的误差的向量。
93.如权利要求92所述的非暂时性计算机可读介质，其中所述动态模型在多个时标上被调整，从而能够基于BG残差每日计算参数更新:
Θ:= Θ+U1 (BGres ; Θ )， 并且能够在较长的时标上，例如每周或每月，计算基于净效应失配的更新:
Θ:= Θ+U2 (NEres ; Θ)。
94.如权利要求78所述的非暂时性计算机可读介质,进一步包括提供所述患者的胰岛素给药的最优速率的追溯评估，其中其中由计算机系统的一个或多个处理器对程序指令的执行来使得处理器执行下述步骤: 考虑到对系统的干扰确切地是在该时间间隔期间针对所述患者所计算的净效应曲线的历史追溯地计算所述患者的胰岛素给药在历史时间的预定周期期间的最优速率将是什么，其中对于净效应曲线的每个“历史”，存在说明在所考虑的时间间隔中每一天的膳食、锻炼以及校正的胰岛素给药速率的对应“历史”; 在针对给定天的所述净效应曲线与最优控制器的基于模型的响应之间映射，其中最优响应的这些向量被收集并且分析，以及被呈现给所述患者或用户以供胰岛素治疗的逐日回顾； 通过减去与膳食相关联的胰岛素的离散量或者说明在锻炼附近与临时基础速率相关联的离散胰岛素短缺从所述最优响应中提取对应于重要但随机事件的特征，从而胰岛素给药的剩余时间表对应于所述患者在所述历史记录中每一天的“最优”基础模式的表示； 以追溯地计算的最优基础速率来标识一致性，在多个持续时间段中的这样的最优基础速率表示所述患者的治疗持续时间；以及 向所述患者或用户提供将一直 在每个段中被应用的中等水平的基础胰岛素，其中所述患者或用户能够使用这个信息来(i)在将来的膳食和/或随后锻炼之前对减少的临时基础速率进行决定或者(ii)调整所述患者的长期基础速率分布。
95.如权利要求78所述的非暂时性计算机可读介质，进一步包括提供胰岛素建议模型的按需自适应校正，其中其中由计算机系统的一个或多个处理器对程序指令的执行来使得处理器执行下述步骤: 针对膳食和锻炼活动追溯地检测； 随机建模以提供关于膳食和锻炼的定时和内容的描述；以及 将将会响应患者和用户请求的胰岛素校正建议提供给患者或用户。
96.如权利要求95所述的非暂时性计算机可读介质，其中: 对于膳食和锻炼活动的所述追溯检测包括用于使所述患者“净效应曲线”的当前历史与患者确认的膳食和锻炼事件的历史记录一致以产生相关患者行为的经证实的(高置信)记录的算法，其中使一致包括标识(i)针对所述患者根据可用的BG和胰岛素数据计算的所述净效应曲线与(ii)由所述患者或用户通过系统用户接口确认的膳食和锻炼事件之间的不同；并且 其中其中由计算机系统的一个或多个处理器对程序指令的执行来使得处理器执行下述步骤: 根据所述不同来提供建议，其中建议被传送给患者或用户；以及 接收来自用户或患者的作为结果的任何响应以形成相关患者活动的最后经证实的记录。
97.如权利要求96所述的非暂时性计算机可读介质，其中: 所述随机建模包括用于接收相关患者活动的所述最后经证实的记录并且追溯地建模以表示所述患者的行为的膳食和锻炼的定时和内容的算法。
98.如权利要求97所述的非暂时性计算机可读介质，其中: 所述胰岛素校正包括用于监控所述患者的状态并且基于(i)针对即将到来的行为干扰的随机建模和(ii)允许各种可替代校正胰岛素量的影响的预测的所述患者的代谢系统的当前动态模型在所述患者或用户要求时提供胰岛素校正建议的算法。
【文档编号】G06F19/00GK103907116SQ201280052869
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2012年8月26日 优先权日:2011年8月26日
【发明者】斯蒂芬·D·帕特克, 鲍里斯·P·寇瓦特克威 申请人:弗吉尼亚大学专利基金会