专利名称：一种中药系统药理学分析平台及分析方法
技术领域：
本发明涉及中药药效物质基础领域，具体涉及中药药效物质作用机理分析领域，特别涉及一种中药药效物质基础和作用机理的系统药理学分析平台及分析方法。
背景技术：
近年来，随着对药物研发要求的不断提高，新药研发正面临着巨大困难，过去十多年里，药物设计主要采取与疾病相关的单靶点高选择性药物设计，以“一种药物，一种靶标，一种疾病”为主导思想，但这种高选择性的新药设计提高了临床实验失败的比率，单靶点高选择性的新药研发思想遇到了挑战，已经显示出发展的局限性。人体是一个复杂的生物网络系统，包括信号网络、代谢网络、蛋白质相互作用网络和基因调控网络等。由于生物网络的复杂性和稳定性，因此通常针对网络系统中的多个节点(靶点)同时进行调节，以期达到理想的治疗效果。实际上已有研究表明，药物与作用靶点之间倾向于组成富集的网络，而不是孤立的一一对应关系，大多数药物通过多靶点发挥作用，且约有半数药物作用靶点与多种疾病相关，这样药物与疾病基因之间形成了复杂的交叉网络。系统药理学从整体上去认识生物体，探索生命体系在不同层次上的网络关系，强调通过数学模型的建立，研究机体在行使功能、相应变化等系统行为和在微观上的基因修饰、调控等生物网络间的相互影响。与传统的对某个生物局部开展研究不同，系统药理学试图从全局去理解生物体系的结构和行为，并探索设计和控制细胞或多细胞体系的理论和方法。系统药理学另一个重要目标就是给出可预测性模型，从而促进深入理解疾病机制、发现新革G点并检验新候选药物的功能。系统药理学多通过实验研究、数学建模、模拟分析、模型验证和解释预测来开展研究。系统药理学采用以上步骤，能够从系统生物学角度，在理解“疾病-靶点-药物”相互作用网络的基础上，通过计算、分析、建模方法，来观察药物对药理网络的干预与影响，进而为新药的研发提供良好的基础。它对人类疾病的认识具有系统性、动态性以及相互作用等特点，药物干预机体靶点，使机体恢复平衡状态，从而达到治疗作用。中药重视“君臣佐使，七情合和”，恰是多组分、多靶点、协同作用体系，因此中医药被认为是古老又经典的系统药理学。中药系统药理学既需要借鉴系统药理学的技术和手段，又需要结合中药本身的特点。中药主要以口服和外用药为主，一次用药可能就会有成百上千个化学成分同时进入机体，参与ADME/T等一系列复杂生理过程，这些化学小分子及其代谢产物在不同的层次上和机体发生相互作用，发挥药效、甚至毒、副作效应。西药的研发数据表明，近95%的先导化合物在临床实验中被淘汰，而其中约50%的分子是由于药物ADME/T(药物的吸收，分配，代谢，排泄和毒性)性质不良而导致失败的。大量的研究也表明:先导化合物的ADME/T性质优化比起活性优化往往难度更大，甚至成了决定药物能否成功上市的关键。药物的溶解性、小肠上皮细胞渗透性、蛋白质结合，肝微粒体跨种族稳定性、口服生物利用度、血脑屏障以及跨种族代谢都与药物的ADME/T相关。例如有些化学成分在体外药理活性很强，但是由于生物利用度很低，在体内很难达到有效治疗浓度，有些成分经过肝脏代谢以代谢产物发挥作用。所以，网络药理学必须与体内ADME/T过程相结合，才能更好的提高中药的研究水平和切合中药的实际情况，这无疑是中药现代化研究的必经之路。传统的药代动力学方法是利用动物或人的整体实验，由于人体实验的难度较大，还常常存在伦理问题，多数情况下，动物实验作为获取整体药代动力学参数的主要研究对象。但是，由于动物与人体之间巨大的种属差异所造成的对ADME/T评价不准确，导致在新药开发中药物候选化合物的失败率高达60%，可以说，传统的药代动力学方法已经不能满足目前既便是单体新药研发的需要。尤其对于中药来说，每种中药材中都可能含有数千种组分，整体实验耗时、耗资巨大，利用整体动物的传统药代动力学方法仅仅在定性、定量描述各种影响ADME/T关键因素就已经困难重重，进而开展更加深入、精确定量地研究PBPK更是难上加难。早期ADME/T研究则利用体外并结合计算机技术开展ADME/T研究，改变药物ADME性质仍主要建立在动物实验的基础之上这种现状，从而实现高通量、高效率、高准确度，大大增强药物发现的能力。因此在中药复方解析、探索和优化中开展ADME/T研究，通过计算的方法进行虚拟(in silico)筛选,进行有效成分群辨识将有利于筛选出其中能够起到相关疗效的重要化学成分，并进一步优化合成具有更强活性的药物配方，无疑这是提高中药新药研发的成功率，获得安全、有效的治疗药物的一个简单快捷的方法之一。虚拟ADME/T可以快速、准确地获得一个复方中的具备良好药代性质的成药分子，从而为实验验证以及随后的靶标发现、验证提供指导。虚拟ADME/T预测中一个重要的项目是口服生物利用度(OB )预测，OB是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率。影响口服给药效果的关键是口服剂型的生物利用度。OB涉及许多复杂的生物学和生理学过程，受很多因素的影响，包括胃肠转运和吸收、肠上皮细胞渗透性、以及肠与肝脏的“首关效应”(first-pass effect)。肠壁细胞的代谢酶细胞色素P4503A (CYP3A)和外向转运载体蛋白(efflux transporter) P-糖蛋白(P_gp)可能与许多药物的OB低有关。P-gp属于ATP转运酶，它为能量依赖的底物外向转运泵，能将底物转运出细胞从而降低细胞内底物浓度，P-gp在小肠和结肠肠黏膜柱状上皮细胞中都有存在。CYP3A属于混合功能氧化酶超家族(CYP)的含血红素的膜蛋白，CYP超家族对各种内源性及外源性物质进行生物转化，CYP超家族对外源性化合物(药物)的代谢起着“首关效应”(first-pass effect)，它也存在于空肠绒毛柱状上皮细胞中。CYP3A和Ρ-gp底物及组织分布存在重叠性，所以肠道CYP3A和P-gp协同作用，成为口服给药吸收的屏障。在口服利用度预测时要将P-gp底物/抑制剂评价，P450抑制/代谢产物预测考虑在内。导致药物开发受阻的另一个重要原因是尚有大量潜在的药物-靶点相互作用到目前为止没有被发现。尽管多种生物学实验可以用来鉴定这些潜在的药物-靶点相互作用，然而实验鉴定这些潜在的相互作用需要昂贵的花费并且一直是一项具有挑战性的工作。实际上，目前估计的所有可能的小分子化合物包含多于106°个，这使得理解化合物空间与生物系统的相互作用具有相当大的困难。更多的是，大量的证据证明了药物-靶点间的相互作用模式远远比一对一的相互作用模式复杂，原因是I)结构不同的药物可能表现出相似的生物学活性并且结合到相同的靶蛋白上；2) —个药物可能与多个靶蛋白发生相互作用。因此，开发适当的理论计算方法检测复杂的药物-靶点相互作用是很有必要的。
当前，广泛采用的药物-靶点相互作用预测方法包括:基于配体的虚拟筛选，基于受体的虚拟筛选和基于文本挖掘的虚拟筛选方式。基于配体的虚拟筛选通过将候选的小分子化合物与靶点已知的药物分子进行比较来发现新的药物分子。然而，这种方法在靶点已知的药物数量较小的情况下其预测能力急剧下降。更多的是，它不能够检测出同已知的药物分子结构差异比较大的新型药物分子。与基于配体的虚拟筛选不同，基于结构的虚拟筛选方法被目前可利用的靶点蛋白晶体结构所限制，因此阻碍了新型药物的虚拟筛选过程。上面的两种虚拟方法提供了新的，可进行实验验证的潜在的化合物-蛋白质相互作用对。与以上两种方法不同，基于文本挖掘的虚拟筛选方法通过收集利用前人文献里的化合物和化合物，化合物和蛋白质，蛋白质和蛋白质甚至基因和基因间的关联性来对新的药物-靶点对进行推断，由于计算机算法的限制这些信息有可能没有被收集全。更多的是，这类算法的计算效率也被文献中存在的化合物，蛋白质及基因名称的冗余性所限制。因此，在基因组范围上应用以上三种虚拟筛选方法一直存在一定程度的缺陷。因此，如何确定中药主要药效成分，进一步分析药效成分的潜在靶点、以及靶点与疾病的关系，从“多成分-多靶点”的角度来阐述中药的物质基础及作用机理，构建中药作用机制的网络图，以突破以往单靶点高选择性药物设计方法在复杂疾病中的局限性，显得极为迫切与困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药系统药理学分析平台及分析方法，该系统药理学分析平台以及分析方法能全面分析中药有效物质的物质基础和作用机理，具有准确、高效的特点，为中药物质基础及作用机理研究提供指导，可大大加快中药物质基础及作用机理研究，加速新型、高效中药的研发。为达到上述目的，本发明采用了以下技术方案:该分析平台包括用于记录中药化合物基本信息、靶点鉴定信息以及网络构建信息的传统中药系统药理学数据库模块。所述中药化合物基本信息包括化合物编号信息、化合物名称信息、化合物cas号信息、化合物分子质量信息、化合物水溶性信息、化合物肠上皮渗透率信息、化合物口服利用度信息、化合物类药性信息以及化合物结构信息；所述靶点鉴定信息包括靶点编号信息、化合物编号信息、化合物潜在靶点信息、靶点对应疾病信息以及网络图参数信息；所述网络构建信息包括化合物-靶点网络图信息以及靶点-疾病网络图信息。所述分析平台还包括用于文本挖掘的模块、用于ADME/T预测的模块、用于靶点预测的模块和用于网络数据库构建的模块。所述用于ADME/T预测的模块包括用于口服利用度预测的模块(Ρ-gp底物/抑制剂评价以及P450抑制/代谢产物预测)和用于类药性预测的模块。所述用于ADME/T预测的模块还包括用于肠上皮渗透率预测的模块、用于水溶性预测的模块和用于血脑屏障预测的模块。所述用于ADME/T预测的模块还包括用于毒副作用(肝毒性、致癌致畸毒副作用以及BCF预测)预测的模块。所述用于网络数据库构建的模块包括用于化合物-靶点预测的模块、用于化合物-靶点网络构建分析的模块和用于靶点-疾病网络构建的模块。一种中药系统药理学分析方法，该分析方法包括以下步骤:正向系统药理学:从中药-化合物-靶标-疾病I)确定待测中药，检索获取待测中药含有的化合物，然后对化合物通过口服利用度预测(P-gp底物/抑制剂评价以及P450抑制/代谢产物预测)、类药性预测、肠上皮渗透率预测、水溶性预测、血脑屏障预测以及毒副作用预测(预测肝毒性、致癌致畸毒副作用以及BCF预测)确定ADME性质优良分子；2)根据ADME性质优良分子，利用靶点预测获得一系列潜在靶点蛋白；3)根据潜在靶点蛋白构建化合物-靶点-疾病网络；4)根据化合物-靶点-疾病网络确定出待测中药中含有的与疾病相关的化合物；所述分析方法还包括以下步骤:反向系统药理学:从疾病-靶标-化合物-中药I)确定某一研究疾病，通过文献挖掘及靶点蛋白相关数据库，得到与研究疾病相对应的一系列靶点蛋白；2)根据靶点蛋白，通过文献挖掘及靶点预测，得到一系列与靶点蛋白相互作用的化合物；3)根据与靶点蛋白相互作用的化合物，通过化合物-靶点-疾病网络，确定含有所述与靶点蛋白相互作用的化合物的中药，从而确定出一组与疾病相关的中药。通过分析关于研究疾病的化合物-靶点-疾病网络，可以阐明细胞内复杂网络，进而了解决定病理状态的细节，再有目的地针对这些细节进行药物作用，从而最终调控、改变和设计人体整体功能状态。本发明的有益效果如下:I)本发明可以通过预测，获取复杂中药组分中的能够跨越机体屏障的活性分子，从而为中药分析化学家提供重要参考。2)为中药(复方或单味中药)有效组分(或有效部位)分离分析之前，预测有效物质的网络靶标，进而对机体的整体作用及其机理研究方面开展探索性尝试，为中药作用机理的深入研究提供基础。3)从网络靶标角度给出中药系统作用机制，研究药效分子的相互作用，同时为中药药方优化和新药开发提供支撑。4)可以开展基于网络靶标的反向系统药理学研究，进而通过靶标获得药物组合，开发新药和促进老药优化。5)针对中药物质基础(活性物质、靶点)深入研究，可以拓宽到包括性味、归经、气血等重大基础理论研究。
图1为本发明所述系统药理学分析方法的技术路线框图。图2为采用本发明的分析方法对丹参的物质基础与作用机理作系统药理学分析的技术路线框图。
具体实施例方式本发明的 中药药效物质基础及作用机理的系统药理学分析平台，包括传统中药系统药理学数据库模块，靶点预测软件包模块和网络构建模块。所述的中药系统药理学数据库模块包括文本挖掘、口服利用度预测(P-gp底物/抑制剂评价，P450抑制/代谢产物预测)、类药性预测，肠上皮渗透率预测，水溶性预测、血脑屏障预测以及毒副作用预测(肝毒性，致癌致畸毒副作用、BCF预测)；网络构建模块包括药物-靶点预测技术和网络构建分析技术以及靶点-疾病网络构建技术。在确定某种中药的ADME性质优良分子时使用的是自主研发的中药系统药理学数据库模块 TcmSP (Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Datebaseand Analysis Platform),该中药系统药理学数据库中包括中药化合物基本信息、祀点鉴定以及网络构建三部分，该中药化合物基本信息中包括化合物编号信息、化合物名称信息、化合物cas号信息、化合物分子质量信息、化合物水溶性信息、化合物肠上皮渗透率信息、化合物口服利用度信息、化合物类药性信息、化合物结构信息；靶点鉴定部分包括靶点编号信息、化合物编号信息、潜在靶点信息、靶点对应疾病信息、网络图参数(Betweenness、Degree)信息；网络构建部分包括药物-靶点网络图信息、靶点-疾病网络图信息；利用该中药系统药理学数据库模块TcmSP确定中药ADME性质优良分子的方法包括以下步骤:(1)根据所输入的中药名称信息在所述的中药系统药理学数据库中查询相应的中药记录信息，包括以下步骤:(a)根据所输入的中药名称信息，在中药搜索信息栏中进行匹配查询；(b)将查询到的记录作为中药记录信息输出；(2)针对查询到的中药记录信息中的记录，在所述的中药系统药理学数据库中查询所对应的中药化合物成分记录信息，包括以下步骤:(a)根据中药记录信息中的记录，查询中药化合物成分记录信息；(b)将查询到的记录作为中药成分记录信息输出；(3)将查询到的中药成分记录信息中的化合物信息进行统一化筛选，包括以下步骤:(a)将查询到的中药化合物进行口服利用度预测:本实验室自主研发出高效可靠的预测 OB 的计算软件 OBioavaill.1 (ff.X.Zhang; Y.H.Wang; J.Y.Duan:1n silicoprediction of human oral bioavailability based on molecular propertiesintegrated with metabolism.Eur J Pharm Sci in press.X 它最大的特点是结合代谢信息(CYP3A、P-gp)预测一个化合物的口服生物利用度。选择OB值大于一定阈值的化合物作为初步候选化合物，该临界值的选择考虑到以下因素:(I)使筛选结果包含尽可能少的化合物(2 )获得的模型中包含有已经报道的有效化合物成分。(b)将查询到的中药化合物进行类药性预测，在本项研究中，一个新化合物的类药指数通过Tanimoto相似性公式计算:
权利要求
1.一种中药系统药理学分析平台，其特征在于:该分析平台包括用于记录中药化合物基本信息、靶点鉴定信息以及网络构建信息的传统中药系统药理学数据库模块。
2.按权利要求1所述一种中药系统药理学分析平台，其特征在于:所述中药化合物基本信息包括化合物编号信息、化合物名称信息、化合物cas号信息、化合物分子质量信息、化合物水溶性信息、化合物肠上皮渗透率信息、化合物口服利用度信息、化合物类药性信息以及化合物结构信息；所述靶点鉴定信息包括靶点编号信息、化合物编号信息、化合物潜在靶点信息、靶点对应疾病信息以及网络图参数信息；所述网络构建信息包括化合物-靶点网络图信息以及靶点-疾病网络图信息。
3.按权利要求1所述一种中药系统药理学分析平台，其特征在于:所述分析平台还包括用于文本挖掘的模块、用于ADME/T预测的模块、用于靶点预测的模块和用于网络数据库构建的模块。
4.按权利要求3所述一种中药系统药理学分析平台，其特征在于:所述用于ADME/T预测的模块包括用于口服利用度预测的模块和用于类药性预测的模块。
5.按权利要求3所述一种中药系统药理学分析平台，其特征在于:所述用于ADME/T预测的模块还包括用于肠上皮渗透率预测的模块、用于水溶性预测的模块和用于血脑屏障预测的模块。
6.按权利要求3所述一种中药系统药理学分析平台，其特征在于:所述用于ADME/T预测的模块还包括用于毒副作用预测的模块。
7.按权利要求3所述一种中药系统药理学分析平台，其特征在于:所述用于网络数据库构建的模块包括用于化合物-靶点预测的模块、用于化合物-靶点网络构建分析的模块和用于靶点-疾病网络构建的模块。
8.一种中药系统药理学分析方法，其特征在于:该分析方法包括以下步骤: 1)确定待测中药，检索获取待测中药含有的化合物，然后对化合物通过口服利用度预测、类药性预测、肠上皮渗透率预测、水溶性预测、血脑屏障预测以及毒副作用预测确定ADME性质优良分子； 2)根据ADME性质优良分子，利用靶点预测获得一系列潜在靶点蛋白； 3)根据潜在靶点蛋白构建化合物-靶点-疾病网络； 4)根据化合物-靶点-疾病网络确定出待测中药中含有的与疾病相关的化合物。
9.根据权利要求8所述一种中药系统药理学分析方法，其特征在于:所述分析方法还包括以下步骤: 1)确定某一研究疾病，通过文献挖掘及靶点蛋白相关数据库，得到与研究疾病相对应的一系列革巴点蛋白； 2)根据靶点蛋白，通过文献挖掘及靶点预测，得到一系列与靶点蛋白相互作用的化合物； 3)根据与靶点蛋白相互作用的化合物，通过化合物-靶点-疾病网络，确定含有所述与靶点蛋白相互作用的化合物的中药，从而确定出一组与疾病相关的中药。
全文摘要
本发明提供一种中药系统药理学分析平台及分析方法，包括中药系统药理学数据库模块，靶点预测软件包模块和网络构建模块，中药系统药理学数据库模块包括文本挖掘、类药性预测，肠上皮渗透率预测，水溶性预测、血脑屏障预测、毒副作用预测等；网络构建模块包括药物-靶点预测技术和网络构建分析技术、以及靶点-疾病网络构建技术；本发明从正向提供了从中药到活性化合物、再到靶标以及相关疾病的预测方法；同时从反向提供了从疾病到寻找靶标，再到活性成分及其所属中药预测分析方法；本发明为中药现代药理学研究，老药改造、新药设计和组方等提供便利。
文档编号G06F19/00GK103093108SQ20131003189
公开日2013年5月8日 申请日期2013年1月28日 优先权日2013年1月28日
发明者王永华, 裴梦婕, 黄超, 汪纪楠, 周伟, 徐雪, 汝锦龙 申请人:西北农林科技大学