基于pk-pd的中药复方物质基础数据分析方法

基于pk-pd的中药复方物质基础数据分析方法
【专利摘要】一种基于PK-PD的中药复方物质基础数据分析方法，包括：1）对实验获得的原始PK和PD数据进行稳健变换；2）采用基于样本的观测数值总体的重抽样方法，基于每个时间点的PK或PD数据的经验分布函数随机抽取一个虚拟观测样本，多个时间点的虚拟观测形成一个虚拟的样本轨道，以此模拟药动学或者药效学测量过程；3）计算每个时间点的累积效应，分别计算所选择的PK指标和PD指标之间的关系，分析在不同组别之间的差异；4）计算每一条虚拟样本轨道的PD指标关于各药物成分在每个时间点的变化率，通过变化率的密度演化过程获得药动学指标对于药效学指标的作用效果。本发明通过定量分析PK数据与PD数据的变化关系，从中发现成分与PD指标之间的关系。
【专利说明】基于PK-PD的中药复方物质基础数据分析方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及数据处理领域，更具体而言，涉及基于ρκ-ro的中药复方物质基础数 据分析方法。

【背景技术】
[0002] 中药复方是一个由多个药味组成的复杂系统，因其对疾病特殊的治疗作用，与功 效相关的物质基础研究一直成为世界学者的兴趣。
[0003] 目前对于中药复方物质基础的探讨中，PK-PD联合研究是其中最为符合中医理论 的方法。
[0004] PK，即药代动力学（pharmacokinetics),指用动力的原理与数学模式，定量描 述药物进入体内的吸收、分布、代谢和排泄过程中血药浓度随时间动态变化的规律，阐 明机体对药物的作用，即PK数据表明了"时间-成分浓度"的关系。PD，即药效动力学 (pharmacodynamics, F1D),研究药物效应随着给药时间变化的动力学过程，阐明药物对机体 的作用，即ro数据表明了"时间-效应(指标)的关系。在相当长的一段时间内，PK和ro是 两门独立的学科，随着研究的深入，人们渐渐认识到，孤立的研究PK或ro，忽略两者之间的 联系，所得到的信息是不完整的。
[0005] 从20世纪60年代提出将PK和ro模型结合起来，至今已有50多年，PK-PD模型已 发展成为一套科学的体系，但上述理论和模型是基于药物作用机制比较清楚的前提下。即 药物成分结构已知，其在体内产生的药理效应就是由该成分引起的，两者的关系是明确的。 通过建模探讨"浓度-时间-效应"三者之间的关系，可以较为准确和全面的预测和描述一 定的剂量和给药方案下药物的效应随时间变化的规律，指导其临床应用。
[0006] 但中药复方的ρκ-ro研究则与上述不同，其关系要复杂的多。这是因为中药复方 发挥疗效具有多成分、多环节、多靶点的特点，某一化学成分可能作用于多个ro指标，某 一 ro指标亦可能由多个成分所贡献，因此无法沿用原有的理论和模型进行中药复方物质 基础的探讨。
[0007] 另外，对于中药复方PK数据，通常采用HPLC-UV或HPLC-MS等仪器，收集不同时间 点的血液或组织，将其进行仪器分析出样品中药物成分的含量。对于ro数据，是根据所选 择药物治疗疾病的特点，确定ro指标，通过药理学方法进行ro数据的测定。由于中药中成 分复杂，药效机制不清，因此将会获得多个成分的PK数据，以及多个药效的ro数据。因此， 如何解决多输入多输出系统的数据分析处理问题是现在亟需解决的问题。另外，数据处理 过程中，还会出现实验数据体差异大和ρκ/ro数据时间不同步的问题，以及实验数据假阳 性的问题。


【发明内容】

[0008] 针对上述问题，本发明提出了一种基于PK-PD的中药复方物质基础数据分析方 法，包括：1)对实验获得的原始PK和ro数据进行稳健变换；2)采用基于样本的观测数值总 体的重抽样方法,基于每个时间点的ρκ或ro数据的经验分布函数随机抽取一个观测样本， 从而多个时间点的观测数据就形成一个样本轨道，以此来模拟一个试验对象的药动学或者 药效学测量过程；3)计算每个时间点的累积效应，并分别计算所选择的ρκ指标和ro指标 之间的相关关系，分析在不同组别之间的差异；4)计算每一条样本轨道的ro指标关于各个 药物成分在每个时间点的变化率，进而通过变化率的密度演化过程获得药动学指标对于药 效学指标的作用效果。
[0009] 中药复方的研究最大问题是不知道物质基础是什么，不知道哪些成分起效。本发 明建立的基于PK-PD的数据分析处理方法，是将中药复方在体内发挥作用的机制看作黑箱 系统，多成分的药代动力学PK数据为黑箱系统的输入，对应产生的多指标的药效动力学ro 数据是黑箱系统的输出。通过定量描述和分析ρκ数据与ro数据的变化关系，从中寻找和 发现哪些成分对哪些ro指标有贡献，其贡献程度有多少，即获得"成分-药效(指标)"的关 系。本发明为中药复方物质基础的研究提供了一个新的思路和方法。

【专利附图】

【附图说明】
[0010] 图1为本发明的方法的一个实施例的流程图；
[0011] 图2为三个ro指标在6个时间点的100次模拟结果及其累积效应的剖面图；
[0012] 图3A为第3个药动学指标对于第1个药效学指标的影响；
[0013] 图3B为第3个药动学指标对于第2个药效学指标的影响；
[0014] 图4A-4C为消除个体差异的对照组和人参组指标PR趋势图；
[0015] 图5A为各处理组在动脉收缩压指标的累积效应曲线；
[0016] 图5B为各处理组在心输出量指标的累积效应曲线；
[0017] 图5C为各处理组在QRS间期指标的累积效应曲线。

【具体实施方式】
[0018] 第一个实施例：
[0019] 根据本发明的第一个实施例。本发明的方法针对药代动力学PK数据，通过定量 描述和分析成分和药效的关系，从中寻找和发现哪些成分对哪些ro指标有贡献，其贡献程 度有多少，进而得到多指标的药效动力学产生相应变化的数据。本发明的方法包括如下步 骤：
[0020] 1、对实验获得的原始PK和ro数据，计算每个时间点测量数据的经验分布函数，从 而对测量数据进行稳健变换。
[0021] 实验获得的原始PK和ro数据随时间的波动一般比较大，极不稳定，趋势项并不明 显，而且数据的量纲不一。因此，需要对PK和PD数据进行稳健变换。
[0022] 稳健变换可以采用经验分布函数，经验分布函数的取值通常为两个整数的除运 算，对于每一个PK或F 1D测量指标X，将所有试验个体i和不同时间点j针对该指标的测量 数据Ixi j看成一个完备数据集合，该集合的总样本量为N，然后构造这个数据集合的经验 分布函数：
[0023]

【权利要求】
1. 一种基于PK-PD的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在于，包括： 1) 对实验获得的原始PK和PD数据进行稳健变换； 2) 采用基于样本的观测数值总体的重抽样方法，基于每个时间点的PK或PD数据的经 验分布函数随机抽取一个观测样本，从而多个时间点的观测数据就形成一个样本轨道，W 此来模拟一个试验对象的药动学或者药效学测量过程； 3) 计算每个时间点的累积效应，并分别计算所选择的PK指标和PD指标之间的相关关 系，分析在不同组别之间的差异； 4) 计算每一条样本轨道的PD指标关于各个药物成分在每个时间点的变化率，进而通 过变化率的密度演化过程获得PD指标对于PK指标的作用效果。
2. 根据权利要求1所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在于， 在所述步骤1)中，通过计算每个时间点测量数据的经验分布函数，来对数据进行稳健变换。
3. 根据权利要求2所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在于， 还包括： 通过线性插值方法，即每个点的分布函数值通过与它最近临的两个点的函数值的线性 插值确定，来对经验分布函数进行连续性校正。
4. 根据权利要求1所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在于， 在步骤2)中，所述基于样本的观测数值总体的重抽样方法为Bootstrap重抽样方法。
5. 根据权利要求4所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在于， 所述步骤2)包括： 2-1)将PK或者PD数据中每个时间点的所有数据看成是一个总体，并利用该些数据构 造经验分布函数， 2-2)从该些时间点对应的总体中分别随机抽取一个样本，从而构成一次观测； 2- 3)重复步骤2-1) -2-2)至预定次数。
6. 根据权利要求1所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在于， 所述步骤3)包括： 3- 1)计算每个时间点的累积效应； 3-2)计算PK指标和PD指标之间的皮尔逊相关系数； 3-3)计算不同PD指标关于药效金指标的相关性。
7. 根据权利要求6所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在于， 所述步骤3)还包括： 3-4)分析经时PD指标与终点PD指标之间的相关性； 3- 5)如果该终点指标为金标准，贝時Ij用不同PD指标关于该金标准的相关性，推断实际 中可能存在不利因素的金标准的替代药效检测指标。
8. 根据权利要求1所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在于， 所述步骤4)包括： 4- 1)，利用H次样条方法计算每一条轨道的PD指标关于各个药物成分在每个时间点 的偏导数的数值解； 4-2)利用核函数密度估计方法得到每个时间点PD指标关于各个药物成分的偏导数的 密度估计； 4- 3)通过概率密度函数随着时间的演化趋势获得PD指标对于PK指标的作用效果。
9. 根据权利要求1所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在于， 还包括： 5) 基于不同药物的各个成分的差值W及PD指标的差值分析两者的相关性。
10. 根据权利要求9所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在 于，所述步骤5)包括： 5- 1)将有病初始状态的观测值作为基线标准，计算各个时间点的观测相对于基线的差 值； 5-2)将差值作为随着时间点变化的PD指标的表观曲线； 5-3)将对照组趋势线的平均值曲线作为不同药物处理组的该PD指标的参考曲线； 5-4)对于每种成分将每个相同的时间点下不同个体中该成分含量的差值作为解释变 量，同时将相应个体的PD指标的差值作为响应变量，通过药物含量变化与药效变化之间的 相关系数分析药动学与药效学之间的关系。
11. 根据权利要求1所述的基于PK-PD的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在 于，还包括： 6) 利用不同组别的PD指标在各个时间点关于对照组数据的分布距离判断各个组别之 间的相似程度，进而推断不同组别药物的作用。
12. 根据权利要求11所述的基于PK-ro的中药复方物质基础数据分析方法，其特征在 于，在所述步骤6)中，针对观测指标的有效时间点，利用不同组别的PD指标在各个时间点 关于对照组数据的分布距离判断各个组别之间的相似程度。
【文档编号】G06F17/30GK104346399SQ201310339722
【公开日】2015年2月11日 申请日期:2013年8月6日 优先权日:2013年8月6日
【发明者】刘建勋, 安金兵, 林力, 张颖, 林成仁, 李欣志, 李磊 申请人:中国中医科学院西苑医院