一种溶析结晶过程粒度分布在线控制的方法与流程

本发明涉及结晶过程控制技术领域，特别涉及一种基于计算机模拟实时测量的溶析结晶过程在线控制的方法

背景技术：

结晶以其效率高、晶体纯度高、污染小等优点在食品、医药等精细化工领域有广泛的应用，溶析结晶是一种常用且有效的物质提纯和分离方法，具有操作温度低、设备简单、耗能低的特点，特别适用于热敏性物质。下游过程的制造工艺和产品要求对晶体产品的质量如粒度分布、晶习等提出了更高的要求。通过对结晶过程粒度分布进行建模与控制对于提高晶体产品质量具有重要意义。

目前在结晶领域，用于描述颗粒物制造过程并模拟粒度分布的粒数衡算模型是一个双曲型偏微分方程，只有在非常理想的状态下才能获得该方程的解析解。同时由于数值扩散和稳定性问题，数值求解无论求解效率还是解的可靠性上都受到巨大的挑战，寻求高效的数值解法成为了当今的一个技术难点。此外，在粒数衡算模型带有的动力学模型中，由于晶体的聚结和破碎项带有非线性函数的积分大大增加了计算的复杂性，大部分模拟方法只考虑了晶体的生长和成核。但是在工业生产中聚结和破碎往往不可忽略，因此该模拟方法的工艺放大更是难以办到。此外，在通常情况下，结晶过程粒度分布的控制是通过控制操作条件如温度和溶析剂流加速率等的变化来实现的。传统的控制曲线一般为线性或通过工艺摸索，控制效果差，产品质量低。

技术实现要素：

为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种溶析结晶过程粒度分布在线控制的方法，将该方法运用在反溶剂结晶在线检测控制装置中，实现反溶剂结晶过程的反馈控制，在线优化和控制晶体的产品质量。

本发明目的通过如下技术方案实现：

一种溶析结晶过程粒度分布在线控制的方法，其特征在于包括如下步骤：

1)在反溶剂结晶在线检测控制装置上使用atr探头测量当前溶质的浓度，fbrm探头测量当前溶质的粒度分布，恒温水浴控制当前结晶釜内温度；

2)将当前测量得到的溶质浓度作为状态变量x(t)，当前测试温度作为操作变量u(t)，输入过程模型n(l,tf)＝c(x(t),u(t))，解过程模型得到结晶终点的粒度分布n(l,tf)，以目标函数target＝||n(l,tf)-n(l,t)s||2最小化为优化目标，结合操作变量u(t)的搜索范围，得到如下优化方程：

n(l,tf)＝c(x(t),u(t))

u(t)min≤u(t)≤u(t)max

该优化方程为非线性的凸优化方程，由内点法求解该优化方程，得到最优降温曲线；其中，u(t)min，u(t)max分别表示操作变量的搜索范围的最小值和最大值，由实际过程中操作变量的工作范围决定；n(l,t)s表示人为设定的目标粒度分布，n(l,tf)表示由过程模型n(l,tf)＝c(x(t),u(t))模拟预测得到结晶终点粒度分布；

3)恒温水浴按照最优降温曲线调节结晶釜的温度，使得结晶釜内的温度与最优降温曲线吻合；同时根据设定的目标粒度分布n(l,t)s和fbrm测量的分布n(l,t)meas的差与n(l,t)meas的比值设置目标值w，通过目标值判断是否到达结晶终点，若目标值w没有到达目标值，回到步骤1)，若w到达目标值，即可得到粒度分布优化后的结晶产品；

目标值目标值w为人为设定的预期值，取值为0.1～0.2。

为进一步实现本发明目的，优选地，所述的溶质为蒿甲醚，以乙醇为溶剂，以水为反溶剂。

优选地，所述的过程模型n(l,tf)＝c(x(t),u(t))选用如下粒度衡算方程：

其中，l为粒径，t为时间，n(l,t)表示粒度分布，n(l,t)是关于l和t的二元函数，b0为蒿甲醚的成核速率，g为蒿甲醚的生长速率，b(l,t)和d(l,t)分别表示聚结和破碎速率形成生函数和死函数；b0、g、b(l,t)和d(l,t)四项动力学函数如下式：

式中，λ表示积分中的粒径，n(λ,t)表示积分中的粒度分布，cs(t)是蒿甲醚的溶解度，主要由操作变量温度t决定，ceq为蒿甲醚在乙醇和水中的浓度，由atr探头测量，kb1，kb2，b1，b2表示蒿甲醚的成核动力学经验方程的拟合参数，kg1，kg2，g1，g2表示蒿甲醚的生长动力学经验方程的拟合参数；β(l,λ)和α(l)分别表示聚结和破碎的概率密度函数，由下式给出：

α(l)＝l³

β((l³-λ³)^1/3,λ)表示(l³-λ³)^1/3带入上式后的结果。

优选地，所述的过程模型的高效求解方法为：

定义向量λ＝[l0,l1,l2,...,lmax]为离散化的粒径网格，l0表示最小粒径，取0.1μm，lmax表示最大粒径，取1000μm，离散网格点的数量取1000；再由生长速率代入过程模型中，转化为常微分方程组：

式中li表示粒径网格λ＝[l0,l1,l2,...,lmax]中的网格点，i表示粒径l的下标，然后在每个粒径网格点li定义如下的三个向量：

表示l0至li的网格点组成的向量，表示li至lmax的网格点组成的向量，则表示至所组成的向量，j表示粒径下标，范围从1至i；

在粒径网格λ＝[l0,l1,l2,...,lmax]中寻找lm，使得lm＜(li³-lj³)^1/3＜lm+1，从而由n(lm)和n(lm+1)插值计算n((li³-λ³)^1/3)：

在[l0,li]和[li,lmax]的网格点上使用梯形积分法近似的计算聚结和破碎速率形成生函数和死函数；

d(li，t)＝βn(li)trapz(λ,n(λ))+a(li)n(li)

trapz表示梯形积分公式；再由atr探头测量的浓度和溶解度得出过饱和度，进一步计算得当前的成核速率b0和生长速率g；将计算得到的成核速率、生长速率、聚结和破碎速率形成生函数和死函数带入常微分方程组中，求解常微分方程组，得到蒿甲醚粒度分布n(l,t)。

优选地，所述的操作变量u(t)的搜索范围为：273.15≤t≤333.15；单位为k；t表示温度。

优选地，所述的目标值w为0.1。

优选地，所述的反溶剂结晶在线检测控制装置，包括结晶釜、搅拌器、atr探头、fbrm探头、分光仪、光源、计算机、恒温水浴装置、反溶剂槽、进料泵；在结晶釜外周设置恒温水浴装置，结晶釜内设有搅拌器，结晶釜内还设有atr探头和fbrm探头；atr探头通过分光仪与计算机连接；atr探头还与光源连接；fbrm探头与计算机连接；反溶剂槽通过管道与进料泵与结晶釜连接。

优选地，所述的结晶釜为500ml结晶釜；atr探头是聚焦全反射紫外探头，fbrm探头是聚焦光束全反射测量仪。

本发明atr探头测量当前蒿甲醚的浓度，fbrm测量当前蒿甲醚的粒径分布，恒温水浴控制当前结晶釜内温度。同时atr探头实时测量得到的浓度作为状态变量输入至过程模型中，由过程模型计算得到当前的粒度分布模型计算值，再输入至溶析结晶过程粒度分布控制模型中，再将这些值作为当前时间网格内优化计算的初值，使用优化算法最优降温曲线，使用恒温水浴调节下一时刻的温度。在整个结晶过程中循环操作，直至结晶过程结束，实现对结晶过程粒度分布的在线优化和反馈控制。

本发明在溶析结晶的过程模型中，联立溶解度方程、动力学方程、粒数衡算方程和质量衡算方程，构建结晶过程粒度分布模型，溶解度方程为关联了温度及溶析剂浓度的经验方程，动力学方程考虑了成核、生长、破碎和聚结。动力学方程中的聚结和破碎项带有的积分项，使用线性插值及梯形积分法计算。本发明结晶过程粒度分布预测模型，通过改进特征线法处理粒度衡算方程，使之转换为常微分方程组。本发明常微分方程组通过离散时间和粒度的二维网格，离散计算得到每个时刻点的粒度分布。

本发明在结晶过程粒径分布预测模型的基础上，以晶体的平均粒径或粒度分布为衡量晶体质量的指标，引进非线性模型预测控制方法，结合结晶过程的约束条件，建立结晶过程粒度分布的最优控制模型，以获取结晶过程最优控制曲线，实现对粒度分布的控制。

本发明的预测方法具有如下优点及有益效果：

1)本发明使用改进的特征线法处理粒度衡算方程，提高了计算求解的效率，对计算机的硬件要求降低，具有良好的成本优势；

2)本发明考虑了实际过程中不可忽略的聚结和破碎，解决了聚结和破碎项求解过程中的数值离散问题，有利于向实际生产过程放大；

3)本发明通过准确的过程模型建立了溶析结晶过程粒度分布在线控制来计算最优降温曲线，计算时间达到在线检测精度；

4)本发明使用结晶过程在线检测控制装置测量过程参数，并通过溶析结晶过程粒度分布在线控制反馈调节操作条件，在线优化控制产品质量。

附图说明

图1为本发明的反溶剂结晶在线检测控制装置。

图2为本发明一种溶析结晶过程粒度分布在线控制的方法的流程图。

图3为本发明实施例应用溶析结晶过程粒度分布在线控制的方法计算的降温曲线和现有技术线性降温的比较。

图4为本发明实施例应用溶析结晶过程粒度分布在线控制的方法在线优化控制后的溶质粒度和现有技术线性降温所得溶质粒径对比图。

具体实施方式

为更好地理解本发明，下面结合实施例及附图对本发明作进一步的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例

在本实施例中，选用的结晶物质为蒿甲醚，在如图1所示的反溶剂结晶在线检测控制装置上应用本发明的溶析结晶过程粒度分布在线控制的方法，控制蒿甲醚结晶过程的粒度分布。

如图1所示，反溶剂结晶在线检测控制装置，包括结晶釜、搅拌器、atr探头、fbrm探头、分光仪、光源、计算机、恒温水浴装置、反溶剂槽、进料泵；在结晶釜外周设置恒温水浴装置，结晶釜内设有搅拌器，结晶釜内还设有atr探头和fbrm探头；atr探头通过分光仪与计算机连接；atr探头还与光源连接；fbrm探头与计算机连接；反溶剂槽通过管道与进料泵与结晶釜连接。本实施例结晶釜优选500ml结晶釜。结晶过程发生在500ml结晶釜内，atr探头是聚焦全反射紫外探头，用于实时测量物质浓度，fbrm探头是聚焦光束全反射测量仪，用于实时测量晶体的弦长分布数据；恒温水浴用于调节温度，进料泵用于添加反溶剂水。

精密称取118.7g蒿甲醚溶于500ml结晶釜中，饱和温度为318.15k，并设定温度高于饱和温度5k保证溶液内的颗粒完全溶解后，再降温至318.15k。在该温度下以速率350rpm搅拌半个小时后开始结晶，反溶剂水的添加速率固定为1.25ml.min^-1。

如图2所示，一种溶析结晶过程粒度分布在线控制的方法，包括如下步骤：

步骤s1，在反溶剂结晶在线检测控制装置上使用atr探头测量当前结晶物蒿甲醚的浓度，fbrm探头测量当前蒿甲醚的粒度分布，恒温水浴控制当前结晶釜内温度；

步骤s2，将当前测量得到的溶质浓度作为状态变量x(t)，当前测试温度作为操作变量u(t)，输入过程模型n(l,tf)＝c(x(t),u(t))，解过程模型得到结晶终点的粒度分布n(l,tf)，

以目标函数target＝||n(l,tf)-n(l,t)s||2最小化为优化目标，结合操作变量u(t)的搜索范围，得到如下优化方程：

n(l,tf)＝c(x(t),u(t))

u(t)min≤u(t)≤u(t)max

该优化方程为非线性的凸优化方程，由内点法求解该优化方程，得到最优降温曲线；u(t)min，u(t)max分别表示操作变量的搜索范围的最小值和最大值，由实际过程中操作变量的工作范围决定；n(l,t)s表示人为设定的目标粒度分布，n(l,tf)表示由过程模型n(l,tf)＝c(x(t),u(t))模拟预测得到结晶终点粒度分布；本实施例状态变量x(t)表示由atr测量的蒿甲醚溶度；

目标函数表示目标与过程模型模拟预测结果之间的误差，表示在当前操作条件下能够得到的产品粒度分布与目标之间的差距，综合反映了系统当前的控制效果，target越小时系统的控制效果越好。在传统结晶过程中得到的产品的粒度分布，一般以大的平均粒径以及较小的方差为优化目的，这样能够得到粒径较大及分布较为集中的产品。因此在本实施例中，目标函数target选为最大化粒度分布的平均粒径。溶析结晶过程粒度分布控制模型方法使用内点法寻找最优化的降温曲线，使得target最小，从而达到控制蒿甲醚粒度分布结晶目标粒度分布的目的。

步骤s3，恒温水浴按照最优降温曲线调节结晶釜的温度，使得结晶釜内的温度与最优降温曲线吻合；同时根据设定的目标粒度分布n(l,t)s和fbrm测量的分布n(l,t)meas的差与n(l,t)meas的比值设置目标值w，通过目标值判断是否到达结晶终点，若目标值w没有到达目标值，回到步骤s1，若w到达目标值，即可得到粒度分布优化后的结晶产品；

目标值为人为设定的预期值，优选为0.1～0.2，目标值w太小容易导致循环无法结束；目标值w太大无法实现粒径控制目标。

在本实施例中，目标值设定为0.1，若w没有到达目标值，即w＞0.1，则再次使用atr探头测量下一时刻蒿甲醚的浓度，fbrm测量下一时刻蒿甲醚的粒度分布，将测量得到的浓度作为状态变量，温度作为操作变量输入至溶析结晶过程粒度分布控制模型方程中，计算及更新最优降温曲线，直至到达结晶终点，即可得到粒度分布优化后的结晶产品。

本实施例中，过程模型n(l,tf)＝c(x(t),u(t))的准确性和求解方法决定了粒度分布控制模型的控制效果及计算效率。选用的过程模型为粒度衡算方程(porrum,l.monitoringofbatchindustrialcrystallizationwithgrowth,nucleation,andagglomeration.part1:modelingwithmethodofcharacteristics.indengchemres.2017；56(20):5980-5992.)：

其中，l为粒径，t为时间，n(l,t)表示粒度分布，是关于l和t的二元函数，b0为蒿甲醚的成核速率，g为蒿甲醚的生长速率，b(l,t)和d(l,t)分别表示聚结和破碎速率形成生函数和死函数；以上四项动力学函数如下式：

式中，λ表示积分中的粒径，n(λ,t)表示积分中的粒度分布，cs(t)是蒿甲醚的溶解度，主要由操作变量温度t决定，ceq为蒿甲醚在乙醇和水中的浓度，由atr探头测量，kb1，kb2，b1，b2表示蒿甲醚的成核动力学经验方程的拟合参数，kg1，kg2，g1，g2表示蒿甲醚的生长动力学经验方程的拟合参数，该工作中溶解度及动力学参数等来自张扬等(张扬.蒿甲醚抗溶剂结晶过程的研究[d].华南理工大学2010.)，β(l,λ)和α(l)分别表示聚结和破碎的概率密度函数，由下式给出：

α(l)＝l³

β((l³-λ³)^1/3,λ)表示(l³-λ³)^1/3带入上式后的结果。

在本实施例中，为了提高过程模型的求解效率，从而提升粒度分布控制模型计算降温曲线的速度，达到实时在线控制的目的。本实施例提出过程模型的高效求解方法：

定义向量λ＝[l0,l1,l2,...,lmax]为离散化的粒径网格，一般晶体的粒径范围在0-1000μm内，故l0表示最小粒径，取0.1μm，lmax表示最大粒径，取1000μm，离散网格点的数量取1000，从而离散化粒径。再由生长速率带入过程模型n(l,t)＝c(x(t),u(t))中，转化为常微分方程组：

式中li表示粒径网格λ＝[l0,l1,l2,...,lmax]中的网格点，i表示粒径l的下标，然后在每个粒径网格点li定义如下的三个向量：

表示l0至li的网格点组成的向量，表示li至lmax的网格点组成的向量，则表示至所组成的向量，j表示粒径下标，范围从1至i。

在粒径网格λ＝[l0,l1,l2,...,lmax]中寻找lm，使得从而由n(lm)和n(lm+1)插值计算

在[l0,li]和[li,lmax]的网格点上使用梯形积分法近似的计算聚结和破碎项。

d(li，t)＝βn(li)trapz(λ,n(λ))+a(li)n(li)

trapz表示梯形积分公式；再由atr探头测量的浓度和溶解度得出过饱和度，进一步计算得当前的成核速率b0和生长速率g；将计算得到的成核速率、生长速率、聚结和破碎速率形成生函数和死函数带入常微分方程组中，求解常微分方程组，得到蒿甲醚粒度分布n(l,t)。

由过程模型n(l,tf)＝c(x(t),u(t))计算结晶终点的粒度分布，以目标函数target＝||n(l,tf)-n(l,t)s||2最小化为优化目标，结合操作变量的搜索范围，得到如下优化方程：

n(l,tf)＝c(x(t),u(t))

u(t)min≤u(t)≤u(t)max

该优化方程为非线性的凸优化方程，可以由内点法求解该优化方程，得到最优降温曲线。u(t)min，u(t)max分别表示操作变量的搜索范围的最小值和最大值，由实际过程中操作变量的工作范围决定。在本实施例中，反溶剂结晶在线检测控制装置中恒温水浴的工作温度为273.15k-333.15k，因此，在本实施例中操作变量u(t)的搜索范围为：273.15≤t≤333.15；单位为k；t表示温度。

为了验证粒度分布控制模型所计算的最优降温曲线对结晶过程粒度分布的效果，将本实施例与线性降温作对比，得到的粒度分布控制模型的降温曲线与线性降温曲线对比如图3，优化后的降温曲线相对线性降温为抛物型曲线，在结晶初期降温速率较慢，有利于生成一定数量的晶核，避免了产生较大过饱和度后的爆发成核，后期降温速率逐渐加快，利于产生过饱和度促进晶核的生长，从而产生平均粒度较大的晶体。

由fbrm测量两种降温曲线的粒度分布效果如图4所示，图4显示了优化降温曲线后的粒度分布与线性降温的粒度分布的对比，优化降温曲线后的平均粒径大于线性降温的平均粒径，可见优化控制方程计算的降温曲线确实有利于产生粒度更大的晶体，同时粒度分布的方差并没有明显增大，说明在结晶过程中没有产生多余的成核，主要是通过控制温度曲线促进了晶体的生长从而产生粒度更大的晶体。说明了优化控制模型的有效性。

本发明的实施方式并不受所述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。