一种仿制药品的工艺评价方法和系统与流程

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种仿制药品工艺评价方法和系统。

背景技术：

在药品业界，为了开发新药(原研药)，需要巨额费用和大量的时间。因此，开发新药(原研药)的企业(原研企业)通过对所开发的新药取得专利权，独占性地制造并销售本公司新开发的药品，以求回收开发所需的经费。此外，如果有关新药的专利保护期限届满，则其它企业(仿制企业)也可以自由地制造并销售具有与原研药大致相同的主要成分的药品(仿制药)。因此，在专利的保护期限届满后，原研药和仿制药同时在市场上出现。

2016年2月发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》提出“化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的，均须开展一致性评价”。2016年6月，发布“关于推进仿制药质量和疗效一致性评价工作的通知(食药监药化管(2016)77号)”，正式拉开了国内仿制药一致性评价工作的帷幕。

2017年6月中国正式加入ich(国际人用药品注册技术协调会，internationalcouncilforharmonisationoftechnicalrequirementsforpharmaceuticalsforhumanuse)，这标志着中国医药行业与国际标准接轨，也意味着中国的药品监管部门、制药行业和研发机构，需逐步转化和实施国际最高技术标准和指南，加快仿制药一致性的进度，以有效提升国内制药产业创新能力和国际竞争力。

国内药品质量评价虽然主要依赖于药品质量标准，但自中国药典2010年版始，已逐步将质量源于设计(qualitybydesign，qbd)理念引入药品质量标准的制修订，到中国药典2015年版已全面推行了基于qbd理念的药品质量标准。因此，在现行药品质量标准的常规指标中，蕴藏着丰富的与工艺有关的信息。多年的国家评价性抽验的结果显示，国内仿制药与欧美进口药的最大差别在于批间差异甚至是批内差异，直接反映出工艺控制水平的差距。我国大部分制药企业仍停留在老的工艺验证阶段，既未执行持续工艺验证，又没有关注工艺控制关键点，仍通过确定的工艺参数来保证产品的一致性。对于原料的变异，由于指标之间具有相互制约的关系，工艺的调整具有盲目性，引起最终产品质量变异性大的问题。可见工艺控制水平是决定质量一致性的好坏的关键，工艺评价是仿制药质量一致性评价的重点要解决的问题之一。

现行药品质量标准虽然基于qbd理念，但在对药品质量的评价上仍依赖于单指标的评价，存在一定局限性，主要体现在：对药品质量的评价具有片面性，符合现行质量标准的药品并不能完全保证临床的安全性和有效性等。

技术实现要素：

为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了药品工艺表征方法和系统，以实现对药品的更全面的工艺评价。

第一方面，本发明提供一种仿制药品的工艺评价方法，包括：

获取各待评价药品的国家药品评价性抽验数据，根据所述国家药品评价性抽验数据确定关键质量指标；

对所述关键质量指标进行分类和预处理；

确定各所述待评价药品的所述关键质量指标对应的工艺信息的值，根据所述工艺信息的值确定各所述待评价药品的工艺评价结果；所述工艺信息包括个体工艺水平分布、批间差和异常产品概率。

可选的，所述根据所述国家药品评价性抽验数据确定所述关键质量指标，包括：

以所述国家药品评价性抽验数据中，同一厂家以同一规格且生产的批次达到三批以上的抽验数据作为有效数据，确定所述关键质量指标，所述关键质量指标包括api含量、杂质、制剂相关专属性检验项目、性状、鉴别、热原和无菌。

可选的，所述对所述关键质量指标进行分类和预处理，包括：

将所述关键质量指标分为量化指标和二分类指标，所述量化指标包括api含量、杂质和制剂相关专属性检验项目，所述二分类指标包括性状、鉴别、热原和无菌。

可选的，所述确定各所述待评价药品的所述关键质量指标对应的所述工艺信息的值，包括：

通过统计过程控制方法确定所述量化指标对应的所述个体工艺水平分布、所述批间差和所述异常产品概率的值；

根据所述二分类指标，确定整体数据中出现阳性指标时追加的所述异常产品概率的值。

可选的，确定所述个体工艺水平分布的值，以及根据所述个体工艺水平分布的值确定各所述待评价药品的工艺评价结果，包括：

针对各所述待评价药品的国家药品评价性抽验数据中的工艺样本，以每一工艺样本的中位数表征所述个体工艺水平的值；

根据所述个体工艺水平的值估算总体工艺均值和总体工艺标准差，并确定所述个体工艺水平分布的值；

根据所述总体工艺均值和所述总体工艺标准差计算工艺控制限；

根据所述个体工艺水平分布的值和所述工艺控制限，确定所述个体工艺水平分布的工艺评价结果。

可选的，确定所述批间差的值，以及根据所述批间差的值确定各所述待评价药品的工艺评价结果，包括：

针对各所述待评价药品的国家药品评价性抽验数据中的工艺样本，以半内四份范围表征所述批间差的值；

根据所述批间差估算其平均值和标准偏差；

根据所述批间差的平均值和所述标准偏差计算批间差限；

根据所述批间差的值和所述批间差限，确定所述批间差的工艺评价结果。

可选的，确定所述异常质量概率的值，以及根据所述异常质量概率的值确定各所述待评价药品的工艺评价结果，包括：

每个工艺内的药品分布情况，以在内限内的概率、超过外限的概率和超过药典控制限的概率表示，确定超过外限的概率为所述异常质量概率；其中，所述异常质量概率包括超过外限但在药典控制限的概率内的边缘产品，和在药典控制限的概率外的为不合格产品；

根据出现的边缘产品和不合格产品的概率，确定所述异常质量概率的工艺评价结果。

可选的，确定所述异常质量概率的值，以及根据所述异常质量概率的值确定各所述待评价药品的工艺评价结果，还包括：

以一个工艺中所述二分类指标不合格的产品数占该工艺样本总数的百分比，作为追加的所述异常产品概率的值；

根据追加的所述异常产品概率的值，确定所述二分类指标对应的追加的所述异常产品概率的工艺评价结果。

可选的，进一步包括：

根据所述个体工艺水平分布、所述批间差和所述异常产品概率的工艺评价结果，生成可视化的工艺表征结果。

第二方面，本发明提供一种仿制药品的工艺评价系统，包括：

指标确定单元，用于获取各待评价药品的国家药品评价性抽验数据，根据所述国家药品评价性抽验数据确定关键质量指标；

处理单元，用于对所述关键质量指标进行分类和预处理；

评价单元，用于确定各所述待评价药品的所述关键质量指标对应的工艺信息的值，根据所述工艺信息的值确定各所述待评价药品的工艺评价结果；所述工艺信息包括个体工艺水平分布、批间差和异常产品概率。

本发明的实施例中，基于现行药品质量标准的国家药品评价性抽验的数据，由个体工艺水平分布、批间差和异常产品概率的方面进行工艺信息的处理，以适用于多指标评价的工艺评价方法进行工艺评价，从而实现对药品的更全面的工艺评价；进一步的，能够更好的对关键质量指标的工艺信息进行表征。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明实施例提供的一种仿制药品的工艺评价方法的流程图；

图2为本发明实施例提供的一种仿制药品的工艺评价方法的具体流程图；

图3为本发明实施例提供的注射用头孢曲松钠工艺在二维空间上的矢量表征示意图；

图4为本发明实施例提供的2012年和2018年注射用氨曲南工艺在三维空间上的矢量表征对比图；

图5为本发明实施例提供的2018年注射用氨曲南工艺的评价结果以第一种星图进行表征的示意图；

图6为本发明实施例提供的2018年注射用氨曲南工艺的评价结果以第二种星图进行表征的示意图；

图7为本发明实施例提供的2018年注射用氨曲南工艺的评价结果以第一种脸图进行表征的示意图；

图8为本发明实施例提供的2018年注射用氨曲南工艺的评价结果以第二种脸图进行表征的示意图；

图9为本发明实施例提供的一种仿制药品的工艺评价系统的示意图。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

第一方面，如图1所示，本发明提供一种仿制药品的工艺评价方法，包括：

101，获取各待评价药品的国家药品评价性抽验数据，根据国家药品评价性抽验数据确定关键质量指标。

102，对关键质量指标进行分类和预处理。

103，确定各待评价药品的关键质量指标对应的工艺信息的值，根据工艺信息的值确定各待评价药品的工艺评价结果；工艺信息包括个体工艺水平分布、批间差和异常产品概率。

步骤101中，以国家药品评价性抽验数据中，同一厂家以同根据国家药品评价性抽验数据确定关键质量指标，可以理解为：对于一待评价药品，以国家药品评价性抽验数据中同一规格且生产的批次达到三批以上的抽验数据作为有效数据，确定关键质量指标。质量指标是能够由国家药品评价性抽验数据直接获取的属性，由该些质量指标中确定关键质量指标。例如，可以确定关键质量指标包括药物片剂中活性药物成分(activepharmaceuticalingredient，api)含量、杂质、制剂相关专属性检验项目、性状、鉴别、热原和无菌。当然，也可以根据不同药品的、实际的国家药品评价性抽验数据，选择其他的质量指标作为关键质量指标。

步骤102中，对关键质量指标进行分类和预处理，可以采用正向化处理和标准化中的一种或组合，将关键质量指标分为量化指标和二分类指标，量化指标包括api含量、杂质和制剂相关专属性检验项目，二分类指标包括性状、鉴别、热原和无菌。其中，二分类指标仅在个体的待评价药品的数据在整体数据(多种不同厂家的待评价药品的数据)中出现阳性指标时进行追加。

步骤103中，确定各待评价药品的关键质量指标对应的工艺信息的值，可以采用统计过程控制(statisticalprocesscontrol，spc)方法挖掘关键质量指标对应的工艺信息，包括：

通过spc方法确定量化指标对应的个体工艺水平分布、批间差和异常产品概率的值；

根据二分类指标，确定整体数据中出现阳性指标时追加的异常产品概率的值。

确定各待评价药品的工艺评价结果，有如下可选的实现方法：

在一个可能的实施例中，确定个体工艺水平分布的值，以及根据个体工艺水平分布的值确定各待评价药品的工艺评价结果，包括：

针对各待评价药品的国家药品评价性抽验数据中的工艺样本，以每一工艺样本相对样本总体的中位数表征个体工艺水平的值；

根据个体工艺水平的值估算总体工艺均值和总体工艺标准差，并确定个体工艺水平分布的值；

根据总体工艺均值和总体工艺标准差计算工艺控制限；

根据个体工艺水平分布的值和工艺控制限，确定个体工艺水平分布的工艺评价结果。

需要说明的是，个体工艺水平分布是个体工艺相对总体工艺的分布，个体工艺水平分布的值包括个体工艺水平的值、总体工艺均值和总体工艺标准差。

在一个可能的实施例中，确定批间差的值，以及根据批间差的值确定各待评价药品的工艺评价结果，包括：

针对各待评价药品的国家药品评价性抽验数据中的工艺样本，以半内四份范围表征批间差的值；

根据批间差估算其平均值和标准偏差；

根据批间差的平均值和标准偏差计算批间差限；

根据批间差的值和批间差限，确定批间差的工艺评价结果。

在一个可能的实施例中，确定异常质量概率的值，以及根据异常质量概率的值确定各待评价药品的工艺评价结果，包括：

每个工艺内的药品分布情况，以在内限内的概率、超过外限的概率和超过药典控制限的概率表示，确定超过外限的概率为异常质量概率；其中，异常质量概率包括超过外限但在药典控制限的概率内的边缘产品，在药典控制限的概率外的为不合格产品；

根据出现的边缘产品和不合格产品的概率，确定异常质量概率的工艺评价结果。

在一个可能的实施例中，确定异常质量概率的值，以及根据异常质量概率的值确定各待评价药品的工艺评价结果，还包括：

以一个工艺中二分类指标不合格的产品数占该工艺样本总数的百分比，作为追加的异常产品概率的值；

根据追加的异常产品概率的值，确定二分类指标对应的追加的异常产品概率的工艺评价结果。

本发明实施例中，基于现行药品质量标准的国家药品评价性抽验的数据，由个体工艺水平分布、批间差和异常产品概率的方面进行工艺信息的处理，以适用于多指标评价的工艺评价方法进行工艺评价，从而实现对药品的更全面的工艺评价。

为了更清晰的了解本发明，对步骤103进行更说细的说明：

对于各个关键质量指标进行工艺评价可以由以下方面考虑：通常认为某一特定的药品品种，国产药品生产工艺处于相似的工艺水平，总体工艺符合正态性假设，因此国家药品评价性抽验数据的样本量具有足够的代表性，可以认为工艺样本近似服从正态分布，但是总体工艺均值和总体工艺标准差为未知，需要说明的是，工艺样本即为国家药品评价性抽验数据中某一个特定品种药品的不同生产厂家(工艺)生产的该产品。由于样本容量(每个工艺样本中待评价药品的批次)严重的非均一性，在本发明中以每一工艺样本的中位数表征个体工艺的个体工艺水平分布的值，计算总体工艺均值；用平均绝对偏差的中位数估计总体工艺标准差。可选的，对于步骤103中可以具体如下：

对于个体工艺水平分布的工艺评价，举例如下：假设有m个工艺样本，其样本容量为ni(i＝1,2,…,m)，每个样本中有多个样品。计算每个工艺样本的中位数，即个体工艺水平分布的值，公式如下：

其中，为个体工艺水平分布的值，xij为样本i中的第j个样品的值；

总体工艺均值μ的估计值为：

总体工艺标准差σ用平均绝对偏差的中位数估计(themedianofaverageabsolutedeviation，maad)估算：

因此，每个工艺样本的中位数以100(1-α)％的概率落在工艺控制限a之内：

其中，将tα/2取2定义为优质工艺控制限(内限)a0[lcl0，ucl0]，tα/2取3定义为总体工艺控制限(外限)a1[lcl1，ucl1]。

对于每个工艺样本的批间差，用半内四分位距(semi-interqualtilerange，semi-iqr)描述，以r^q表示。批间差r^q为第三四分位数或第一四分位数差值(第75百分位数和第25百分位数)的一半，r^q不易受个别异常数据干扰。批间差r^q的计算公式如下：

计算批间差r^q的平均值和标准偏差

计算的95％批间差限b(即置信区间)：

其中，将tα/2取2定义为优质批间差限b0[rqlcl0，rqucl0]，tα/2取3定义为总体批间差限b1[rqlcl1，rqucl1]。

此外，每个工艺内的产品分布情况用在内限a0内的概率、超过外限a1的概率以及超过药典控制限u([lclp，uclp])的概率表示，其中定义超过外限(a1)的概率为异常质量概率(abnormalqualityprobability)，包括两种情况：超过外限但在药典控制限内的为边缘产品(aroundcornerproducts)，记为p^ac，在药典控制限外的则为不合格产品(substandardproducts)，记为p^ss，出现不合格或边缘产品的概率与工艺质量成反比。

pi^ac＝probit(xij∈cua1|ni,j＝1,2,…,ni)(9)

二分类指标的异常产品概率即为一个工艺中该指标不合格的产品数n^s占该工艺样本总数ni的百分比，记为pj^s。

pi^s＝probit(n^s|ni,j＝1,2,…,ni)(11)

上述的个体工艺水平分布、批间差和异常质量概率的值，是根据对关键质量指标挖掘结果的工艺进行分级评分得到的，各自的评价条件如表1所示，将三项得分加和获得每个工艺每个关键质量指标的工艺得分，该得分越小则工艺越优，即得到工艺评价结果。

表1工艺分级评分规则

进一步的，本发明实施例还可以基于上述的工艺评价结果，即根据个体工艺水平分布、批间差和异常产品概率的工艺评价结果，生成可视化的工艺表征结果。例如，当涉及工艺样本的关键质量指标为三维以下时，可使用空间矢量的方式实现可视化表征，当涉及工艺样本的关键质量指标多于3个时，可使用符号描述(如星图、脸图)实现可视化表征。

如图2所示，本发明实施例提供一种仿制药品的工艺评价方法的具体流程图，在图1所示的仿制药品的工艺评价方法的基础上对本发明的工艺评价方法进行描述，步骤如下：

201，获取国家药品评价性抽验数据。

202，关键质量指标是否已知；若是，则执行步骤203；若否，则执行步骤211。

203，确定关键质量指标。

204，对关键质量指标进行分类。

205，是否为量化指标；若是，执行步骤206；若否，则执行步骤214。

206，统计过程控制。

207，包括步骤2071，确定异常产品概率的值；步骤2072，确定个体工艺水平分布的值；步骤2073，确定批间差的值。

208，进行工艺评价。

209，得到工艺评价结果。

210，生成工艺表征图。

211，由关键项目中确定关键质量指标。

212，关键质量指标是否为二分类指标；若是，则执行213；若否，则执行203。

213，阳性率是否为零；若是，终止；若否，执行203。

214，确定关键质量指标为二分类指标，并执行2071。

图2所示的方法流程可以根据实际应用情况进行调整，并结合图1及其说明的内容，得到多个种用于药品工艺评价的实现方式，均应在本发明的保护范围内，在此不一一举例。

在第一个具体的实施例中，为药品注射用头孢曲松钠的工艺评价。注射用头孢曲松钠为含头孢曲松钠的无菌粉针剂，其质量差异主要由原料头孢曲松钠的差异所致。头孢曲松钠为结晶性粉末，分子中含两个钠离子，3.5个水分子，湿品中头孢曲松含量的理论值为83.5％，水分子的理论值为9.52％；按无水物计，头孢曲松钠中头孢曲松含量的理论值为95.7％。质量关键在于成盐率和结晶度，对应的关键项目为按无水物计含量和水分。中国药典2015年版规定api含量按无水物计头孢曲松不得少于84.0％，含水分应为8.0～11.0％。因此api含量的药典规定控制下限(apilclp)为84.0％，上限(apiuclp)为95.7％；水分含量的药典规定控制下限(waterlclp)为8.0％，上限(wateruclp)为11.0％。

收集满足至少3个批次的10个厂家的注射用头孢曲松钠的国家评价性抽验数据，按步骤图1和图2所示的方法进行评价，得到结果如表2和表3所示，api和水分含量综合得分在二维平面上的矢量表征如图3所示。

表2以无水物计头孢曲松含量工艺信息和得分

表3水分含量指标工艺信息和得分

在第二个具体的实施例中，为药品注射用氨曲南的工艺评价。注射用氨曲南为含氨曲南和精氨酸的无菌粉针剂，以无水、无精氨酸计的含量是由产品中包含的氨曲南、水分、精氨酸的量计算，因此我们用其表征注射用氨曲南产品的纯度；以平均装量计含量是由氨曲南和平均装量计算，反映了注射用氨曲南产品的工艺质量；另外以总杂质含量表征产品的工艺稳定性。

中国药典2015年版规定氨曲南含量按无水、无精氨酸计氨曲南应为91.0％～103.0％，按平均装量计含氨曲南应为标示量的90.0％～115.0％，总杂质含量不得高于5％。因此产品纯度(productpurity，pp)的药典规定控制限[pplclp，ppuclp]为[91.0％，103.0％]；工艺质量(processquality，pq)的药典规定控制限[pqlclp，pquclp]为[90.0％，115.0％]；工艺稳定性(processstability，ps)药典规定控制限[pslclp，psuclp为[0％，5.0％]。

收集收集满足至少3个批次的注射用氨曲南2012年和2018年国家评价性抽验数据，对其中的检验指标进行预处理。按图1和图2结合的步骤评价得到结果如表4所示。

根据评分结果两个年度注射用氨曲南工艺对比在三维空间上的矢量表征如图4所示。

为了展示高维度表征，假设ph值也是关键质量参数，按图1和图2结合的步骤评价得到2018年结果如表5所示。

用符号描述对2018年度注射用氨曲南的四个工艺指标进行表征，结果如图5-图8所示，其中图5和图6为星图，通过星的性状、大小和空间分布实现对工艺的表征，图7和图8为脸图脸部特征和空间分布实现对工艺的表征。

表4为2012年度2018年度注射用氨曲南评价结果对比

表5-2018度注射用氨曲南工艺评价结果

如图9所示，本发明还提供一种仿制药品的工艺评价系统，包括：

指标确定单元901，用于获取各待评价药品的国家药品评价性抽验数据，根据国家药品评价性抽验数据确定关键质量指标；

处理单元902，用于对关键质量指标进行分类和预处理；

评价单元903，用于确定各待评价药品的关键质量指标对应的工艺信息的值，根据工艺信息的值确定各待评价药品的工艺评价结果；工艺信息包括个体工艺水平分布、批间差和异常产品概率。

需要说明的是，指标确定单元901用于执行步骤101的方法，处理单元902用于执行步骤102的方法，评价单元903用于执行步骤103的方法，同样也可以执行图2中与其相关的步骤，在此不再一一赘述。

本发明的实施例中，基于现行药品质量标准的国家药品评价性抽验的数据，由个体工艺水平分布、批间差和异常产品概率的方面进行工艺信息的处理，以适用于多指标评价的工艺评价方法进行工艺评价，从而实现对药品的更全面的工艺评价；进一步的，能够更好的对关键质量指标的工艺信息进行表征。

在本申请所提供的实施例中，应该理解到，方法实施例的步骤之间除非存在明确的先后顺序，否则执行顺序可任意调整。所揭露的装置和方法，可以通过其它的方式实现。例如，以上所描述的装置实施例仅仅是示意性的，例如，所述模块的划分，仅仅为一种逻辑功能划分，实际实现时可以有另外的划分方式，例如多个模块或组件可以结合或者可以集成到另一个系统，或一些特征可以忽略，或不执行。

需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者装置不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者装置所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括该要素的过程、方法、物品或者装置中还存在另外的相同要素。

本领域的技术人员能够理解，尽管在此所述的一些实施例包括其它实施例中所包括的某些特征而不是其它特征，但是不同实施例的特征的组合意味着处于本发明的范围之内并且形成不同的实施例。

虽然结合附图描述了本发明的实施方式，但是本领域技术人员可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下做出各种修改和变型，这样的修改和变型均落入由所附权利要求所限定的范围之内。