非粘膜粘着性膜剂型的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2007年10月2日、申请号为200780044412. 3、发明名称为"非 粘膜粘着性膜剂型"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 与在前申请的关系
[0003] 本申请要求于2006年10月2日提交的美国临时申请60/848, 965(现已放弃）的 优先权。
技术领域
[0004] 本发明涉及用于递送活性药剂的口腔崩解膜（orally disintegrating film)剂 型、配制该剂型以促进与即释固体口腔剂型相当的胃肠吸收的方法，还涉及使用该剂型来 治疗多种医疗病症的方法。
【背景技术】
[0005] 近来，已开发了用于制药工业的口服膜片（film strip)剂型，其目前被用于一些 常用非处方药物产品的销售，包括Listerine*1^口片、Triaminic?薄片（活性药剂= 盐酸苯海拉明（diphenhydramine HC1))和Sudafed PE?速溶片（活性成分=盐酸苯福林 (phenylephrine HC1))。口服摄入时苯海拉明（diphenhydramine)的绝对生物利用度为约 61%，达到最大血清浓度的时间为约3-4小时。苯福林（phenylephrine)在肠壁内发生广 泛的系统前代谢，因此相对于静脉给药，口服摄入时苯福林的绝对生物利用度为约40%，且 在约1-2小时内达到血浆浓度峰值。
[0006] 此外，几个制造商已提出了一些可用于递送处方药物的制剂。这些制剂中绝大多 数是"粘膜粘着性"制剂，这种制剂设计为使所述剂型与口腔内粘膜组织具有粘着作用，并 可使该剂型的药物通过粘膜组织递送至体循环中。如Kim等人的美国专利6, 750, 921中 所述，薄膜形成剂已应用于制造用于经皮或透皮施用的药物递送制剂，但这些制剂必须包 括一种粘着性组合物以使该药物制剂在原位保留足够长的时间，从而使活性成分持续释 放。可生物蚀解膜记载于Tapolsky等人的美国专利5, 800, 832中。所述膜具有粘着层和 非粘着性背衬层（backing layer)，并意欲粘着于粘膜表面。Biegajski等人的美国专利 5, 700, 478记载了一种适用于衬有粘膜的体腔中的水溶性压敏粘膜粘着剂。
[0007] 据悉这些粘膜粘着性膜的优点在于它们能够绕开胃肠道以及胃肠道中进行药物 吸收的屏障例如首过代谢和活性成分在胃中的分解。与片剂、胶囊和其它必须进行吞咽的 剂型相比，这些剂型的另一个优点在于一些患者具有吞咽困难，例如儿童和老人。
[0008] 目前为止现有技术主要集中于通过增加药剂的溶出或吸收速率或者通过避开降 低药物生物利用度的代谢过程而改善具有所述剂型的给定药剂的递送特性。现有技术尚未 认识到发明人的药物产品一一无论为片剂、胶囊或为其它口服剂型一一已通过严格的临床 试验证实了其有效性，并且发明人的产品可能已经提供了药剂的最佳生物利用度。需要的 是一种与发明人产品的药物代谢动力学类似并与发明人产品具有相同的代谢和生物吸收 途径的膜产品，从而确保所述剂型达到该发明产品所证实的临床效果。
[0009] 发明目的
[0010] 因此，本发明的一个目的是提供非粘膜粘着性口腔崩解膜剂型，所述剂型具有类 似口服药物产品例如片剂、胶囊、液体悬浮剂及口腔溶解/分散片（0DT)的药物代谢动力学 特性。
[0011] 本发明的另一个目的是提供非粘膜粘着性口腔崩解膜剂型，所述剂型与现有的口 服药物例如片剂、胶囊、液体悬浮剂及口腔溶解/分散片（0DT)具有相同的通过肠胃道的代 谢和生物吸收途径。
[0012] 本发明的再一个目的是提供配制和测试非粘膜粘着性口腔崩解膜剂型的方法，从 而使它们与现有口服药物例如片剂、胶囊、液体悬浮剂及口腔溶剂/分散片（0DT)具有相同 的代谢和生物吸收途径并获得相同的药物代谢动力学特性。
[0013] 本发明的另一个目的是提供使用本发明的膜剂型的处理方法以及促进与口服药 物产品例如片剂、胶囊、液体悬浮剂和口腔溶解/分散片（0DT)的生物等效性的方法。
[0014] 本发明的又一个目的是提供延缓来自口腔崩解膜的药物经口腔粘膜的吸收的技 术和方法。 发明概要
[0015] 本发明提供这样一些膜剂型，所述膜剂型被配制或给药以用于活性药剂的胃肠吸 收，并且与现有的口服药物产品生物等效且可互换。这些膜剂型是非粘膜粘着性的；当它们 暴露于唾液中时，其可在口腔中快速崩解；并且它们主要通过胃肠道吸收。最重要的是，这 些剂型被专门配制以满足严格的生物利用度需求，或者使其与现有的口服剂型生物等效。
[0016] 因此，在第一主要实施方案中，本发明提供这样一种非粘膜粘着性口腔崩解膜， 其在与口腔中的唾液接触下能够于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括一种规定量的活 性药剂、一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂，其中：(a)所述膜被配制为当施用于舌部 时通过胃肠道递送所述活性药剂；(b)以制剂的总重量为基准，所述膜包括约0. 05%至约 50% (重量/重量）的所述活性药剂；并且（c)所述膜与含有所述规定量的所述活性药剂 的即释片或口腔溶解/分散片（0DT)生物等效。
[0017] 在一种实施方案中，即释片或口腔溶解/分散片（0DT)的特征在于缓慢的或延缓 的生物利用度（即"可缓慢生物利用的药物"）。发明人已开发了口腔崩解膜剂型，相信其 将出乎意料地与这些常规的"可缓慢生物利用的药物"生物等效，而无须对该膜剂型的释出 性能进行任何实质性改变，只要所述膜在置于舌上时可于约60秒内崩解即可。因此，例如， 所述即释剂型的特征在于：
[0018] 大于约1. 5小时、2. 0小时、2. 5小时、3. 0小时、3. 5小时、4. 0小时、4. 5小时或 甚至5. 0小时的T_值（即达到最大血浆浓度的时间）；
[0019] 大于约10或20分钟、但小于约90或60分钟的崩解时间；
[0020] 大于约10或20分钟、但小于约90或60分钟的90 %溶出时间；和/或
[0021] -种延缓活性成分从剂型中释放和吸收的膜包衣。
[0022] 当然，发明人也对具有其它药物代谢动力学特性的药物进行了实践；在其它实施 方案中，药物的T_值小于3. 0、2. 5、2. 0、1. 5或1. 0小时。
[0023] 在另一种实施方案中，本发明的膜片或所述即释剂型可通过其药物代谢动力学定 义；并且在一种实施方案中，口服时所述膜片或即释剂型具有大于65%、75%、85%或甚至 95 %的绝对生物利用度。在另一种实施方案中，所述膜片或即释剂型具有大于约45 %、50 % 或55%的绝对生物利用度以及在小于3. 0、2. 5或2. 0小时内具有血浆浓度峰值（C_)。最 后，由于所述膜剂型被专门配制或给药以用于胃肠吸收，故该膜剂型与含有相同量的活性 药剂的即释片或胶囊或口腔溶解/分散片（ODT)具有相当的绝对生物利用度或!~_。
[0024] 本发明的膜本身以及所述膜的使用方法的特征在于具有确保它们与相当的即释 片或胶囊或口腔溶解/分散片（0DT)生物等效性的许多特征，包括：
[0025] 所述膜可被设计或使用以使活性药剂被吞咽并主要或完全通过胃肠道吸收，而 非通过口腔粘膜吸收；
[0026] 如果需要，所述膜或活性药剂可被配制以延缓活性药剂通过口腔粘膜的吸收；
[0027] 所述膜通常被设计为当口服时迅速崩解，并且最常见的是在给药后小于30秒 或60秒内吞咽；
[0028] 所述膜通常被直接施用于舌上以促进与唾液的混合以及随后的活性成分的吞 咽，从而阻止粘膜吸收；以及
[0029] 可在给予该膜后约30或60秒内再另外服用水，以进一步促进活性成分的吞咽 和胃肠吸收。
[0030] 特别优选的本发明药物是多奈哌齐（donepezil)膜片，其显示出与现有的盐酸多 奈哌齐即释片生物等效，并且显示出约3至约4小时的多奈哌齐血浆浓度峰值。另一种优 选的药物为昂丹司琼（ondansetron)膜片，其特征在于约45%至约75%的昂丹司琼的绝对 生物利用度，并且其作为碱而被配制以延缓通过口腔粘膜的吸收。其它优选的药物列于以 下对本发明的详细描述和实施例中。
[0031] 在本发明的一个示例性的实施方案中，提供一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其能 够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括与一种亲水性粘合剂 和一种水溶性稀释剂结合的多奈哌齐或其可药用盐，以及延缓多奈哌齐通过口腔粘膜吸收 的环糊精；并且
[0032] 其中所述膜的特征在于当将其置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，主要通过胃肠 吸收。
[0033] 在本发明膜的一个优选方案中，所述多奈哌齐以无定形盐酸多奈哌齐的形式存 在。
[0034] 在本发明膜的一个优选方案中，大于95%通过胃肠吸收。
[0035] 在本发明膜的一个优选方案中，所述膜包括重量/重量为约40%至约80%的一种 或多种构成一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂的成分。
[0036] 在本发明膜的一个优选方案中，还包括约5至约25重量％的一种氨基烷基甲基丙 烯酸酯共聚物，所述氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物具有约120000至约180000的分子量。
[0037] 在本发明膜的一个优选方案中，还包括约10至约40重量％的环糊精或其衍生物。
[0038] 在本发明膜的一个优选方案中，包括约0. 5至约2. 0重量％的柠檬酸。
[0039] 在本发明膜的一个优选方案中，包括无定形盐酸多奈哌齐，所述膜由包括以下步 骤的方法制备：
[0040] a)将盐酸多奈哌齐溶解于一种亲水性粘合剂、水溶性稀释剂和液体溶剂中以形成 一种液体中间体；
[0041] b)将所述液体中间体涂敷于一个平坦表面上；以及
[0042] c)自所述液体中间体中蒸除所述液体溶剂以形成所述最终膜产品。
[0043] 在本发明膜的一个优选方案中，于步骤（a)中溶解的所述盐酸多奈哌齐为型I盐 酸多奈哌齐。
[0044] 在本发明膜的一个优选方案中，
[0045] a)所述膜包括约2. 5至约20mg的无定形盐酸多奈哌齐；
[0046] b)以制剂的总重量为基准，所述多奈哌齐以重量/重量为约0.05%至约50%的量 存在；
[0047] c)所述膜具有约3至约4小时的T_;并且
[0048] d)所述多奈哌齐在所述剂型中具有约100%的绝对生物利用度。
[0049] 在一个示例性的实施方案中，还提供本发明的非粘膜粘着性口腔崩解膜用于制造 药剂的用途，所述药剂用于治疗人类患者轻度至中度痴呆，用于将所述膜施用于所述患者 舌部，用于使所述膜在给药约60秒内吞咽，以及主要用于使所述多奈哌齐或其可药用盐通 过胃肠吸收。
[0050] 在本发明用途的一个优选实施方案中，大于95重量％的所述多奈哌齐或其可药 用盐通过胃肠吸收。
[0051] 在本发明用途的一个优选实施方案中，所述多奈哌齐主要由无定形盐酸多奈哌齐 组成。
[0052] 在本发明的一个示例性的实施方案中，还提供一种非粘膜粘着性口腔崩解膜，其 能够在与口腔中的唾液接触下于约60秒内崩解，所述口腔崩解膜包括与一种亲水性粘合 剂和一种水溶性稀释剂结合的用于延缓昂丹司琼通过口腔粘膜吸收的昂丹司琼碱或其可 药用盐；并且
[0053] 其中所述膜的特征在于当将其置于舌上、使其崩解并随后吞咽时，主要通过胃肠 吸收。
[0054] 在本发明膜的一个优选实施方案中，包括型B昂丹司琼碱。
[0055] 在本发明膜的一个优选实施方案中，还包括约5至约25重量％的一种氨基烷基甲 基丙烯酸酯共聚物，所述氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物具有约120000至约180000的分子 量。
[0056] 在本发明膜的一个优选实施方案中，还包括约10至约40重量％的一种环糊精或 其衍生物。
[0057] 在本发明膜的一个优选实施方案中，所述膜包括重量/重量为约40 %至约80 %的 一种或多种构成一种亲水性粘合剂和一种水溶性稀释剂的成分。
[0058] 在本发明的非粘膜粘着性口腔崩解膜用于制造药剂的用途的一个优选实施方案 中，所述药剂用于治疗或预防人类患者呕吐，用于将所述膜施用于所述患者舌部，用于使所 述膜在给药约60秒内吞咽，以及主要用于使所述昂丹司琼或其可药用盐通过胃肠吸收。
[0059] 在本发明用途的一个优选实施方案中，所述呕吐起因于术后恶心和呕吐、化学疗 法引起的恶心和呕吐或辐射引起的恶心和呕吐。
[0060] 在本发明用途的一个优选实施方案中，所述膜包括型B昂丹司琼碱。
[0061] 在本发明用途的一个优选实施方案中，大于95重量％的所述昂丹司琼或其可药 用盐通过胃肠吸收。
[0062] 在本发明的一个示例性的实施方案中，还提