一种血管紧张素ii受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂lcz696的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受 体双重抑制剂LCZ696的制备方法。
【背景技术】
[0002] LCZ696是由诺华公司开发出的一种脑啡肽酶和血管紧张素受体双重抑制剂，该药 结合了缬沙坦和AHU-377等两种组份，其中缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和水， 而AHU-377可阻断威胁降低血压的2中多肽。现有技术中生产LCZ696采用的是晶种法，晶 种法的生产条件比较苛刻，合成工艺也较为复杂，成品率低。
【发明内容】
[0003] 本发明提出了一种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备 方法，以解决现有技术中LCZ696制备所存在的工艺复杂、条件苛刻和成品率低的问题，具 有工艺简单和操作容易的优点。
[0004] 本发明的技术方案是这样实现的：
[0005] -种血管紧张素II受体和脑啡肽酶受体双重抑制剂LCZ696的制备方法，首先制 备缬沙坦（Valsartan)、AHU-377或AHU-377钙盐，接着将两者混合搅拌以制备LCZ696,缬 沙坦（Valsartan)的制备路线为：
[0006]
[0007] AHU-377的制备路线为：
[0008]
[0009] 优选的，缴沙坦（Valsartan)的具体制备步骤如下：
[0010] 步骤1)、5-(4' -甲基-联苯基-2-)四氮唑（V-2)的制备
[0011] 叠氮化钠（NaN3)与2-氰基-4'-甲基-联苯（v-l)的摩尔比为1.2~1.4:1，反 应温度为加热至回流，反应时间为1~36h，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或N，N-二甲 基乙酰胺（DMAC)，催化剂为三乙胺盐酸盐、氯化三乙基苄基铵、溴化四丁基铵、四甲基溴化 铵、四丙基溴化铵、四丁基溴化铵中的一种；
[0012] 步骤2)、1_三苯甲基-5-(4' -甲基-联苯基-2-)四氮唑（V-3)的制备
[0013] 三苯基氯甲烷与5-(4'_甲基-联苯基-2-)四氮唑（V-2)的摩尔比为0.8~ 1.2:1，反应温度为40~60°C，反应时间为1~10h，反应体系中添加有丙酮和浓度为6~ 10%的似011溶液 ；
[0014] 步骤3)、1_三苯甲基_5_(4' -溴甲基-联苯基-2-)四氮唑（V-4)的制备
[0015] 1-三苯甲基-5-(4'-甲基-联苯基-2-)四氮唑以-3)、^溴-丁二酰亚胺（他5) 和偶氮二异丁腈（AIBN)的摩尔比为4~5:4~5:1，反应温度为加热至回流，反应时间为 1~l〇h，反应体系中添加有四氯化碳；
[0016]步骤4)、L-缬氨酸苄酯盐酸（V-6)的制备
[0017] 节醇、L-结页氨酸（V-5)和二氯亚砜的摩尔比为1. 5~3:1:0. 2~0. 5,反应温度为 40~80°C，反应时间为25~36h;
[0018] 步骤5)、1{[2'-"'-三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1，1'-二苯基）]-甲基}-1-缬 氨酸苄酯（V-7)的制备
[0019] 1-三苯甲基-5-(4'-溴甲基-联苯基-2-)四氮唑（V-4)和L-缬氨酸苄酯盐酸 (V-6)的摩尔比为1:1. 3~1. 6,反应温度为40~80 °C，反应时间为18~26h，反应体系中 添加的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或石油醚，反应体系中添加的无机碱为碳 酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾；
[0020] 步骤6)、N-(l-氧戊基）-N-{[2'-(N'_三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1，1'-二苯 基）] _甲基)'"L-结|氨酸节酯（V-8)的制备
[0021] N-{[2'-(N'_三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1，1'-二苯基）]-甲基}-L-缬氨酸苄 酯（V-7)、l，3-二溴-5, 5-二甲基海因（二溴海因）和正戊醛的摩尔比为1:0.5~1.6:1~ 5,反应体系添加的有机溶剂为四氯化碳、二氯甲烧、三氯甲烧、1，2-二氯乙烧、正己烧、环己 烷、石油醚或四氢呋喃；
[0022]步骤7)、结|沙坦（Valsartan)的制备
[0023] N-(l-氧戊基）-N-{[2'-(N'_三苯甲基-四氮唑-5-基）-(1，1'-二苯基）]-甲 基} -L-缴氨酸苄酯（V-8)水解所采用的酸性水溶液为25~37wt %的盐酸，10~20wt % 的硫酸水溶液或20~50wt %的磷酸水溶液，水解反应温度为60~80°C，反应时间为18~ 24h;水解后脱除保护基所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钾溶液、碳酸 钠溶液或碳酸氢钠溶液。
[0024] 优选的，步骤7)中还包括5-(4' -甲基-联苯基-2-)四氮唑（V-2)的精制步骤， 步骤为：在反应瓶中加入缬沙坦粗品、乙酸乙酯和正己烷，三者之间的质量比为1 :1. 5~4: 2~4,加热回流至澄清，缓慢搅拌下，自然降温至-5~0°C，析晶1~5h，抽滤，将所得固体 减压干燥，得缬沙坦精品。
[0025] 优选的，AHU-377的具体制备步骤如下：
[0026]步骤1)、4-氯甲基联苯（A-2)的制备
[0027] 联苯（A-1)与多聚甲醛的摩尔比为1:1.6~4,反应在通入HC1气体条件进行，反 应温度为70~80°C，反应时间为5~25h，反应体系中添加的酸为醋酸、硫酸或磷酸；
[0028] 步骤2)、2_氛基_3_(联苯_4_基）丙酸乙酯盐酸盐（A_4)的制备
[0029] 4-氯甲基联苯（A-2)与N-(二苯基甲烯基）氨基乙酸乙酯的摩尔比为1:1~1.2， 制备化合物A-3所采用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺（DMF)或N，N-二甲基乙酰胺（DMAC)， 制备化合物A-3所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾溶 液，制备化合物A-3的反应温度为-5~10°C，反应时间为1~10h;制备化合物A-4的反应 温度为-5~10°C，反应时间为1~10h;
[0030]步骤3)、2-乙酰氨基_3_ (联苯_4_基）丙酸乙酯（A_5)的制备
[0031] 反应体系所采用的酰基化试剂为乙酰氯、醋酐或乙酸，2-氨基_3_(联苯-4-基） 丙酸乙酯盐酸盐（A-4)与酰基化试剂的摩尔比为1 :1. 1~1. 6,反应温度为加热至回流，反 应时间为2~8h;
[0032]步骤4)、2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基）丙酸（A-6)的制备
[0033] 反应体系所采用的碱溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、碳酸钠溶液或碳酸钾 溶液，碱溶液的浓度为1~10% ;
[0034]步骤5)、（D)_2_乙酰基氨基_3_联苯基丙酸-(S)-1-苯乙基胺盐（A_7)的制备
[0035] 2-乙酰氨基-3-(联苯-4-基）丙酸（A-6)与S-1-苯乙基胺的摩尔比为1:1~4， 反应体系所添加的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、水、丙酮或乙酸乙酯，反应温度为20~50°C， 反应时间为1~5h;
[0036]步骤6)、（D)_2_乙酰基氨基_3_联苯基丙酸（A_8)的制备
[0037] 反应体系所添加的酸性溶液为盐酸、硫酸、磷酸、草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸，反应 温度为40~60°C，反应时间为1~5h;
[0038]步骤7)、（D)_2_氛基_3_(联苯_4_基）丙酸乙酯盐酸盐（A-9)的制备
[0039] 乙醇与（D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸（A-8)的质量比为1~5 :1，二氯亚砜 与（D)-2-乙酰基氨基-3-联苯基丙酸（A-8)的摩尔比为1~2:1，反应温度为40~60°C， 反应时间为25~36h;
[0040] 步骤8)、（D)_2_叔丁氧基幾基氛基_3_(联苯_4_基）丙酸乙酯（A_10)的制备
[0041] 反应体系中添加有四氢呋喃（THF)和三乙胺，（D)-2-氨基_3_(联苯-4-基）丙 酸乙酯盐酸盐（A-9)、二碳酸二叔丁酯（Boc20)和四氢呋喃（THF)的摩尔比为1 :2 :2~4;
[0042]步骤9)、（D)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(联苯-4-基）丙酸（A-11)的制备
[0043] (D)-2-叔丁氧基羰基氨基_3_(联苯-4-基）丙酸乙酯（A-10)与氢氧化锂（LiOH) 的摩尔比为1:1~3,反应体系所采用的溶剂为乙醇、甲醇或异丙醇，反应温度为加热至回 流，反应时间为5~20h;
[0044] 步骤10)、（E)-(R) _3_联苯_2_基_2_叔丁氧基幾基氛基丙醇（A-12)的制备
[0045] (D)-2-叔丁氧基羰基氨基_3_(联苯-4-基）丙酸（A-11)、NaBHjP I 2的摩尔比 为1~3 :1~3 :1，反应温度为-5~5°C，反应时间为1~10h ;
[0046]步骤11)、（E)-(R)_3-联苯_2_基_2_叔丁氧基幾基氨基丙酸（A_13)的制备
[0047]2, 2, 6, 6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO)、溴化钠和（E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁 氧基羰基氨基丙醇（A-12)的摩尔比为1~2 :1~2 :10~30,反应温度为0~10°C，反应 时间为1~5h ;
[0048] 步骤12)、（E) -(R) _5_联苯4_基_4_叔丁氧基幾基氛基_2_甲基戊_2_稀酸乙酯 (A-14)的制备
[0049] (E)-(R)-3-联苯-2-基-2-叔丁氧基羰基氨基丙醛（A-13)和乙氧甲酰基亚乙基 三苯基膦的摩尔比为1:1~1. 5,反应温度为加热至回流，反应时间为5~15h，反应体系所 采用的溶剂为苯、甲苯、二甲苯；
[0050] 步骤13)、（E)-(R)-5-联苯-4-基-4-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基戊-2-烯酸 (A-15)的制备
[0051] (E)-(R)-5-联苯4-基-4-叔丁氧基羰