一种复合栓剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体而言涉及一种复合栓剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 药品的有效期是指药品在一定的贮存条件下，能够保持质量的期限。药品的贮存 条件如温度、湿度等，能够引起药品发生各种变化，影响药品质量。尤其，近年来全球气温变 暖，促使各地的高温高湿天气频繁出现，导致药品出现变质、挥发减量、破坏剂型等现象，从 而会对药品的药效产生很大的影响，甚至导致药品完全失效。
[0003] 以专利CN03143332. 4所涉及产品为例，该中药百草妇炎清栓质量标准要求30°C 以下密闭贮藏，但在药品实际生产、运输、批发、配送、仓储等环节，受客观条件制约，很难完 全达到标准要求，甚至部分药品在高温高湿的环境下，出现变软、融化分层、酸败、水油分 离，甚至臭味、变性、效价降低的现象，导致药品外观受损或失效，严重影响药品的正常销售 与使用。
[0004] 正常情况下，女性阴道的pH值为3. 8-4. 5。根据《关于我国妇女健康状况的报告》 中的统计资料显示，我国妇女常见妇科病的发病率在87. 5%以上，其中细菌性、霉菌性及滴 虫性阴道炎等阴道炎症占50%以上。患有细菌性阴道炎、霉菌性阴道炎的女性，其阴道pH 值通常> 6.0,而滴虫性阴道炎常见的pH值为5. 5-6.0。另外，女性经期、怀孕期及绝经后， 由于荷尔蒙的改变，会令PH值上升，大约在5-6或以上。综上以上，女性阴道pH值为3-7， 即弱酸性环境。
[0005]目前，阴道栓剂常用的pH敏感/依赖型制剂材料以丙烯酸树脂类高聚物为主，其 能在特定的pH条件下溶解而释放药物。羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP)的溶解pH值为 5. 0-5. 8,聚丙烯酸树脂IV号和尤特奇E100的溶解pH值为5. 0以下，以上所述材料的溶解 pH值均阴道pH值不匹配，导致栓剂不能充分发挥药效。
[0006]综上所述，如何研制一种适应高温高湿环境、匹配阴道pH值，从而提高药物稳定 性的复合栓剂，是一项亟待解决的技术问题。
【发明内容】
[0007]本发明提供了一种复合栓剂及其制备方法。
[0008]为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0009] -种复合栓剂，由内向外依次包括膨胀体、药芯层和保护层；
[0010] 所述保护层包括以下重量份数配方成分：
[0011] 甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯25-35份、甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯45-55份、 丙烯酸乙酯2-4份和甲基丙烯酸甲酯1-3份。
[0012] 所述甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯、甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯和丙烯酸乙酯 均具有易聚合的特性，所述甲基丙烯酸甲酯具有稳定性高的特性，将所述配方按照如上重 量份数配比制备保护层，促使所得保护层致密、孔隙率低，对水气有很强的屏蔽效果，有效 降低复合栓剂的吸湿率，促使复合栓剂能够适应高湿环境，同时，所述保护层具有极高的热 稳定性，促使复合栓剂能够适应高温环境，并且所述保护层的溶解pH值与阴道pH值相匹 配，促使复合栓剂能够稳定发挥药效。
[0013] 进一步，所述保护层包括以下重量份数配方成分：
[0014] 甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯30份、甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯50份、丙烯酸 乙酯3份和甲基丙烯酸甲酯2份。
[0015] 进一步，所述保护层还包括防潮剂、增塑剂和致孔剂，并且所述三者的重量份数比 为 2_4 :1_3 :2_3〇
[0016] 所述防潮剂选用羟丙基甲基纤维素或甲基纤维素，或者选用羟丙基甲基纤维素与 甲基纤维素的混合物，或者选用羟丙基甲基纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者选用甲基 纤维素、色素和钛白粉的混合物，或者选用羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、色素和钛白粉 的混合物，有助于避免复合栓剂因受潮而发生降解的现象，提高复合栓剂的稳定性，并且改 善外观。
[0017] 所述致孔剂选用甘露糖、葡萄糖、聚乙二醇、甲基纤维素或羟丙甲基纤维素中的任 意一种或多种，有助于控制药芯层的缓释速度。
[0018] 所述增塑剂选用柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、邻苯二甲 酸二丁酯或聚乙二醇中的任意一种或多种，有助于将所述药芯层设置为任意一种常规栓剂 结构，提高通用性。
[0019] 进一步，所述膨胀体设置为卫生棉条。
[0020] 卫生棉条是一种高密度的棉质压缩品，具有极强的吸收力，能够有效吸收女性的 阴道分泌物，伴随着卫生棉条的逐渐膨胀，促使包裹在其表面的药芯层到达普通栓剂不能 发挥作用的阴道部位，提高栓剂的疗效，同时，卫生棉条可以防止药芯层缓释的药液外流， 提高复合栓剂的生物利用度，药效稳定持久。
[0021] 进一步，所述药芯层包括中药组合物和水溶性基质，所述中药组合物包括以下重 量份数配方成分：
[0022] 苦参200-1000份、百部100-500份、蛇床子100-500份、仙鹤草100-500份、紫珠 100-500份、白矾5-20份、硼酸10-100份、冰片5-20份和樟脑5-20份；
[0023] 所述水溶性基质包括甘油和明胶，所述甘油和明胶的重量份数比为3-5 :1_2。
[0024] 所述药芯层具有消炎、止痛、止血、抗菌、杀虫、止痒等药用功效。
[0025] 进一步，所述药芯层设置为任意一种常规栓剂结构。
[0026]另，本发明还提供了一种复合栓剂的制备方法，将所述中药组合物和水溶性基质 制备成带有空腔的药芯层，将膨胀体置于空腔内，熔封药芯层，冷却定型，得到药芯层和膨 胀体的结合体，制备保护层并将其喷涂到结合体表面，即得所述复合栓剂。
[0027] 进一步，所述药芯层和膨胀体的结合体的制备方法包括如下步骤：
[0028] (1)取苦参、百部、蛇床子、仙鹤草和紫珠经净选加工，加水煎煮三次，第一、二次加 水8-10倍，煎煮1. 5-2. 5h，第三次加水6-8倍，煎煮1-1. 5h，合并煎液，过滤、浓缩至相对密 度为1. 3-1. 35的浸膏，备用；
[0029] (2)取甘油和明胶，混合搅拌，在搅拌过程中依次加入硼酸、白矾和步骤⑴制备 的浸膏，然后依次加入樟脑、冰片，搅拌均匀，加热至熔融状态，得到熔融物；
[0030] (3)取步骤⑵制备熔融物份量的80-90%，注入中空栓模中，放置冷却，形成带有 空腔的药芯层；
[0031] (4)将所述膨胀体置于空腔内，取余下的熔融物对膨胀体的尾部进行熔封，冷却定 型，得到药芯层和膨胀体的结合体。
[0032] 进一步，所述保护层的制备和喷涂方法包括如下步骤：
[0033] (1)将甲基丙烯酸二甲基乙基季铵酯、甲基丙烯酸三甲基乙基季铵酯、丙烯酸乙 酯、甲基丙烯酸甲酯混合均匀，加入4-6倍量的水，加热至40-60°C，恒温加热1. 5-2. 5h，得 到混合物；
[0034] (2)向步骤（1)制备的混合物中，依次加入防潮剂、增塑剂和致孔剂，搅拌均匀，升 温至130-140°C，反应4-6h，合成共聚物，即得所述保护层；
[0035] (3)将步骤⑵制备的保护层，在50-70°C条件下，喷涂到结合体表面，干燥，即得 所述复合栓剂。
[0036] 进一步，所述保护层的厚度设置为1. 2-2.Omg/cm2,既可以有效避免复合栓剂鼓泡 破裂的现象，又可以有效控制药芯层的缓释速度。
[0037] 本发明的有益效果如下：
[0038] 1、本发明对保护层的配方进行优选，促使保护层的溶解pH值为3. 5-6. 5,能够有 效匹配阴道pH值，保护层对光的主吸收峰处于太阳光谱范围之外，并且具有良好的隔湿效 果，可以适应高温高湿环境，确保药芯层在运输、储藏过程中不发生各种物理、化学变化，具 有质量稳定、外观整洁的特点。
[0039] 2、本发明包括膨胀体、药芯层和保护层，在所述三者的协同作用下