多晶型物形式st-246 和制备方法
【专利说明】多晶型物形式ST-246和制备方法
[0001] 本申请是申请日为2011年3月23日、申请号为201180024589. 3、发明名称为"多 晶型物形式ST-246和制备方法"的中国发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求2010年3月23日提交的美国临时申请号61/316, 747和2010年8月 12日提交的美国临时申请号61/373, 031的优先权和权益，它们的内容通过引用整体并入 本文。
技术领域
[0004] 本发明涉及命名为ST-246的药用化合物4-三氟甲 基-N-(3, 3a, 4, 4a, 5, 5a, 6, 6a_八氛-1,3-二氧代-4,6-亚乙烯基环丙并 (ethenocycloprop) [f]异吲噪-2(1H)_基）_苯甲酰胺的特定晶型、它们的制备方法、包含 不同晶型的药物组合物和它在治疗中的用途。
[0005] 关于联邦资助的研究或开发的声明
[0006] 本发明在国立卫生研究院（NIH)授予的合同号HHSN266200600014C的美国政府支 持下完成。美国政府具有本发明的某些权利。
【背景技术】
[0007] 在本申请中，在正文中提及不同的出版物。这些出版物的公开内容通过引用整体 并入本申请中，以便更充分地描述在本文描述的和要求保护的发明的日期之前本领域的技 术人员已知的技术发展水平。
[0008]在根除天花（Fenner等人，Theepidemiologyofsmallpox?见：Smallpoxand itseradication?瑞士：WorldHealthOrganization;1988)和随后停止天花的常规儿 童疫苗接种以后，在全世界易于被天花病毒（VARV，造成天花的病原体）感染的人的数目 已经急剧增加。另外，在野生生物生态系统的侵犯、外来宠物贸易和丛林肉类（bushmeat) 贸易，会增加诸如猴痘病毒（MPXV)等其它正痘病毒的动物传染病感染的风险，因此针对 天花的疫苗接种会提供一些交叉保护（Jezek等人，Humanmonkeypox.见：MelnickJL 编.Monographsinvirology?第 17 卷?瑞士巴塞尔：SKargerAG. 1988:81-102)。
[0009] 鉴于全世界人群的大部分易感天花、MPXV于2003年在美国的出现和关于VARV的 故意释放的持续关心，在更安全的天花和其它正痘病毒疫苗和抗病毒治疗剂的开发中存在 复兴的兴趣。
[0010] -种最近发现的抗病毒化合物是ST-246,即病毒成熟的关键性正痘病毒蛋白 的一种特异性的且有效的抑制剂。几项评价ST-246对正痘病毒的活性的研究已经证 实了优良的体外和体内效力（Quenelle等人 2007.Efficacyofdelayedtreatment withST-246givenorallyagainstsystemicorthopoxvirusinfectionsinmice. AntimicrobialAgentsandChemotherapyFeb;51 (2) :689-95,Smee等人，2008.Progress inthediscoveryofcompoundsinhibitingorthopoxvirusesinanimalmodels. AntiviralChemistryandChemotherapy19(3) :115_24)。当针对痕苗病毒（VV)、牛痕 病毒（CV)、鼠痘病毒（ECTV)、猴痘、骆驼痘和天花病毒进行体外评价时，在<0.07yM浓 度的ST-246使病毒复制抑制了 50% (50%有效浓度[EC5J)。对于使用ECTV、VV或CV 的致命感染的动物模型，据报道ST-246是无毒的，且非常有效地预防或降低死亡率，甚 至当治疗延迟延迟多达病毒接种后72h时（Quenelle等人，2007.Efficacyofdelayed treatmentwithST_246givenorallyagainstsystemicorthopoxvirusinfections inmice.AntimicrobialAgentsandChemotherapyFeb;51 (2) : 689-95,Smee等人 2008. Progressinthediscoveryofcompoundsinhibitingorthopoxvirusesinanimal models.AntiviralChemistryandChemotherapy19(3) :115-24)。还使用静脉内的VV， 使用非致命的小鼠尾损害模型，评价了ST-246。当在15或50mg/kg体重每天2次地口服 施用ST-246持续5天时，尾损害显著减轻（Smee等人，2008.Progressinthediscovery ofcompoundsinhibitingorthopoxvirusesinanimalmodels.AntiviralChemistry andChemotherapy19 (3): 115-24)。最近，给婴儿施用ST-246,作为FDA授权的种痘后 湿疹（eczemavaccinatum)的急诊处理，所述种痘后湿疹在暴露于父母的预布置军用天 花免疫接种（predeploymentmilitarysmallpoximmunization)以后形成（Vora等 人，2008,Severeeczemavaccinatuminahouseholdcontactofasmallpoxvaccine. ClinicalInfectiousDisease15 ;46 (10):1555-61)0
[0011]在TO2008/130348、TO2004/112718 和TO2008/079159 中，将ST-246 公开为用 于治疗或预防病毒感染和与其有关的疾病（特别是由正痘病毒造成的那些病毒感染和有 关的疾病）的四环酰基酰肼化合物之一。这些出版物公开了一种用于制备ST-246的方法， 但是没有公开制备了哪种多晶型物形式（polymorphicform)。尽管如此，公开的方法会生 成ST-246半水合物，即下文讨论的多晶型物形式V。
[0012] 在CN101445478A中，公开了制备ST-246的一水合物的方法。在该出版物中显示 的数据与多晶型物形式III(根据ST-246的多晶型物的本发明分类）相对应。
[0013] 现在已经意外地发现，ST-246可以以许多不同的多晶型物形式存在。化合物的特 定晶型的物理性质可能不同于其它多晶型物形式的物理性质，且这样的性质可能显著地影 响化合物的物理化学和制药加工，特别当在商业规模制备或使用所述化合物时。这样的差 异可能改变化合物的机械操纵性质（诸如固体材料的流动特征）和化合物的压缩特征。此 外，诸如ST-246等药学上重要的化合物的新多晶型物形式的发现，会提供改善药用终产物 的性能特征的新机会，并扩大制剂科学家可用于设计例如具有靶向释放特性或其它希望的 理化性质的药物的药用剂型（dosageform)的材料清单。
[0014] 此外，鉴于药物的新多晶型物形式可能表现出不同的熔点、吸湿性、稳定性、溶解 度和/或溶出率、结晶度、晶体性质、生物利用度、毒性和制剂操作特征，它们属于在制备可 有效地施用的药物时需要考虑的众多性质。此外，管理机构要求固体药用剂型中的活性组 分的多晶型物形式的确定的知识、表征和控制。因而，本领域需要ST-246的新多晶型物形 式的结晶和表征。
【发明内容】
[0015]本发明提供了ST-246的多晶型物形式（polymorphform)I，其显示了具有约 7. 63、10. 04、11. 47、14. 73、15. 21、15. 47、16. 06、16. 67、16. 98、18. 93、19. 96、20. 52、20. 79、 22. 80、25. 16、26. 53、27. 20、27. 60、29. 60、30. 23、30. 49、30. 68、31. 14、33. 65、34. 33、 35. 29、35. 56、36. 30、37. 36、38. 42、38. 66度的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
[0016] 本发明也提供了ST-246的多晶型物形式II，其显示了具有根据图2的特征的 X-射线粉末衍射图谱。
[0017] 本发明另外提供了ST-246的多晶型物形式III，其显示了具有约6.71、9.05、 12. 49、13. 03、13. 79、14. 87、15. 72、16. 26、16. 74、18. 10、18. 43、19. 94、21. 04、21. 51、 23. 15、23. 51、25. 32、26. 24、26. 87、27. 32、27. 72、28. 55、29. 08、29. 50、29. 84、31. 27、 33. 48、35. 36、39. 56度的特征峰的X-射线粉末衍射图谱。
[0018] 本发明也提供了ST-246的多晶型物形式IV，其显示了具有图4所示的特征的 X-射线粉末衍射图谱。
[0019] 本发明另外提供了ST-246的多晶型物形式VI，其显示了具有图6所示的特征峰的 X-射线粉末衍射图谱。
[0020] 本发明也提供了药物组合物，所述药物组合物包含ST-246多晶型物形式I-VI中 的每一种，且另外包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、添加剂、填充剂、 润滑剂或粘合剂。
[0021] 本发明另外提供了治疗正痘病毒感染或种痘后湿疹的方法，所述方法包括：给有 此需要的受试动物或人施用治疗有效量的ST-246多晶型物形式I-VI中的每一种。
[0022] 本发明也提供了用于合成ST-246多晶型物形式I-VI中的每一种的方法。
[0023] 本发明也提供了用于口服给药的剂量单元形式（dosageunitform)，其中所述 ST-246具有最大约300微米的D90%粒度直径。在有些实施方案中，ST-246多晶型物I、 II、III、IV和VI具有约5微米的D90%粒度直径，在其它实施方案中，所述D90%粒度直径 是约16. 6微米，在另一个实施方案中，D90%粒径是约26. 6微米，且在另一个实施方案中， 所述D90 %粒径是约75微米。
[0024] 在本发明的另一个方面，用于口服给药的单元剂型（unitdosageform)包含 200mgST-246，其中ST-246选自ST-246多晶型物形式II、ST-246多晶型物形式III、 ST-246多晶型物形式IV和ST-246多晶型物形式VI，且另外包含：33. 15mg乳糖一水合物； 42. 90mg交联羧甲基纤维素钠；I. 95mg胶体二氧化娃；13. 65mg轻丙甲纤维素；7. 8mg月桂 基硫酸钠；I. 95mg硬脂酸镁；和最多88. 60mg的量的微晶纤维素，使得所述剂型（包括任何 杂质、水和残余溶剂）的总重量是390mg。
【附图说明】
[0025] 图1显示了形式I的X-射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0026] 图2显示了形式II(来自3个不同样品）的3个X-射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0027] 图3显示了形式III的X-射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0028] 图4显示了形式IV(来自2个不同样品）的2个X-射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0029] 图5显示了形式V的X-射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0030] 图6显示了形式VI(来自2个不同样品）的2个X-射线粉末衍射（XRPD)图谱。
[0031]图7描绘了形式I的傅里叶变换红外（FTIR)光谱。
[0032] 图8描绘了形式III的傅里叶变换红外（FTIR)光谱。
[0033] 图9描绘了形式V的傅里叶变换红外（FTIR)光谱。
[0034] 图10、11、12和13描绘了形式1(上图）、形式V(中图）和形式111(下图）的 FTIR光谱的放大视图。
[0035]图14描绘了微粉化的（上面的图谱）和未微粉化的（下面的图谱）形式I的XRPD 图谱。
[0036]图15描绘了微粉化的（上面的图谱）和未微粉化的（来自2个不同样品的中间 和下面的图谱）形式III的XRPD图谱。
[0037] 图16描绘了粒度对200mgST-246形式I胶囊剂（含有3%HDTMA)的溶出度的影 响，其中溶出条件是：900ml，0. 05M磷酸盐缓冲液，pH7. 5，USP2,在75RPM，37°C，且所述胶 囊剂由具有约5. 5微米的粒度D90的形式IAPI制成。
[0038] 图17描绘了粒度对200mgST-246形式I胶囊剂（含有3%HDTMA)的溶出度的影 响，其中溶出条件是：900ml，0. 05M磷酸盐缓冲液，pH7. 5，USP2,在75RPM，37°C，且所述胶 囊剂由具有约16. 73微米的粒度D90的形式IAPI制成。
[0039] 图18描绘了粒度对200mgST-246形式I胶囊剂（含有3%HDTMA)的溶出度的影 响，其中溶出条件是：900ml，0. 05M磷酸盐缓冲液，pH7. 5，USP2,在75RPM，37°C，且所述胶 囊剂由具有约26. 55微米的粒度D90的形式IAPI制成。
[0040] 图19描绘了粒度对200mgST-246形式I胶囊剂（含有3%HDTMA)的溶出度的影 响，其中溶出条件是：900ml，0. 05M磷酸盐缓冲液，pH7. 5，USP2,在75RPM，37°C，且所述胶 囊剂由具有约75微米的粒度D90的形式IAPI制成。
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