一种利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于喹啉衍生物的合成技术领域，具体涉及一种利用芳香胺、芳香醛、酮合 成喹啉衍生物的方法。
【背景技术】
[0002] 随着人类社会的进步，科技的日新月异，人们对生活和生命质量的期望越来越高， 人们对医疗保健意识越来越强，这也推动了医药工业的飞速发展，从而开发出更多更有效 的新药物，其中通过化学方法合成新的药物是研究开发新药物的重要途径。
[0003] 喹啉衍生物是一类十分重要的氮杂环结构的化合物。该类化合物具有良好的抗 菌、抗肿瘤和抗结核病等生物活性，是新药物开发研究的热点之一。喹啉的合成方法很多， 例如，钌催化邻氨基苄醇和酮反应制备喹啉的合成法；邻氨基苯甲醛和酮反应制备喹啉的 方法。但是这些方法也存在很多缺点：反应条件苛刻，反应温度高，有的需要高温高压，分离 困难，反应的底物限制性较强，因此，利用一种方法合成取代基的喹啉衍生物很有限。另外， 利用金属催化过程中，催化剂的活性有限，这些缺点造成制备过程的操作难度增加，危害操 作人员健康，环境污染严重。然而，现有合成喹啉衍生物的方法普遍存在：需要活泼的反应 底物、反应差率低、反应时间较长、副产物多难处理及反应的形式过于单一（导致所合成的 产物有很大的局限性）等缺点。鉴于此，研发新颖的喹啉衍生物的制备方法显得尤为重要。 中国专利CN104151235A公开了一种喹啉衍生物制备方法，是利用三氟甲磺酸银催化取代 基的苯胺和烯酮或烯醛衍生物合成喹啉衍生物，该专利操作简单，能够适用于大量的官能 团，而且产率高，产物单一，便于分离和提纯、安全廉价、污染小。但是该专利仍然存在一些 缺点：如反应底物烯酮或烯醛需要合成及提纯，反应步骤相对复杂，而且反应底物胺的立体 效应比较明显，芳香胺邻位上取代有位阻的官能团时，反应效果不好。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题是，针对现有技术的不足，提供一种底物来源广泛，产 物纯度高，便于分离和提纯的利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法。
[0005] 为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是： 一种利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法，在三氟甲磺酸银（AgOTf)和 三氟甲磺酸（HOTf)的存在下，由式I所示的芳香胺化合物、式II所示的芳香醛化合物和 式III所示的酮化合物反应合成式IV所示的喹啉衍生物，式I:
;式111 :
其中， R1选自氢、卤素、硝基、甲基、甲氧基、乙酰基中的一种，取代基位于邻位、间位或对位， 其中，&取代基中的甲基、甲氧基或乙酰基中的任何CH、CH2SCH3基团任选在所述CH、CH2 或CH3基团上带有1、2或3个可相同或不同的以下的取代基：卤素或硝基； R2选自氢、卤素、硝基、甲氧基、甲基中的一种，取代基位于邻位、间位或对位； R3选自C^C5烷基、环烷基、噻吩基、苯基中的一种；其中，R3取代基中的任何CH、CH2或 〇13基团任选在所述CH、CH2SCH3基团上带有1、2或3个可相同或不同的以下的取代基： 卤素、甲基或甲氧基，取代基可位于邻位、间位或对位； 心选自氢或甲基； 或私与1?4形成环状酮； 卤素为氟、氯、溴或碘的取代基。
[0006] 本发明合成喹啉衍生物的反应通式如下：
[0007] 优选的，所述式I所示的芳香胺化合物为苯胺、对硝基苯胺、对甲基苯胺、间甲基 苯胺、间氟苯胺、对三氟甲基苯胺或间三氟甲基苯胺。
[0008] 优选的，所述式II所示的芳香醛化合物为苯甲醛、对甲基苯甲醛或对甲氧基苯甲 醛。
[0009] 优选的，所述式III所示的酮化合物为丙酮、乙酰基环己烷、苯乙酮、苯丙酮、2-乙酰 基噻吩、环丁酮或环戊酮。
[0010] 优选的，利用芳香胺、芳香醛、酮合成喹啉衍生物的方法，具体步骤如下：在反应容 器中按摩尔比I:1 :1. 5依次加入式I所示的芳香胺化合物、式II所示的芳香醛化合物和式 III所示的酮化合物，接着加入溶剂2~6mL/mmol芳香胺，然后加入催化剂三氟甲磺酸银和三 氟甲磺酸，催化剂的加入量分别为芳香胺化合物摩尔量的〇. 8~2%和I. 8~3%，115~125°C油 浴中反应18~24小时，冷却至室温，萃取，减压浓缩，产品经柱层析纯化，得到喹啉衍生物产 品。
[0011] 优选的，所述溶剂为甲苯、DMSO、DMF或二氧六环。
[0012] 优选的，所述溶剂为甲苯。
[0013] 优选的，所述柱层析纯化的条件为，洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合物，石油醚 和乙酸乙酯的体积比为10 :1。
[0014] 与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明利用芳香胺、醛和醇衍生物合成 喹啉衍生物，反应底物来源广泛，获取途径多样，不受实验条件限制；反应条件较温和，无需 高温高压处理，实验所用设备均为常规实验设备，成本较低；反应产物易于分离纯化，操作 步骤简单，纯度高。同时，本发明的合成方法比常见的合成3, 4-二取代的喹啉衍生物相比， 本方法可以利用液态的酮替代气态的炔烃，不仅价格便宜，而且操作简便、安全、可高效地 制备喹啉类化合物，目标产物喹啉衍生物广泛适用于有机化学反应的配体、药物中间体和 光电材料方面。
【具体实施方式】
[0015] 为了更好地理解本发明，下面结合实施例进一步清楚阐述本发明的内容，但本发 明的保护内容不仅仅局限于下面的实施例。在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便 提供对本发明更为彻底的理解。然而，对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明可以 无需一个或多个这些细节而得以实施。在其他的例子中，为了避免与本发明发生混淆，对于 本领域公知的一些技术特征未进行描述。
[0016] 下述实施例中，AgOTf表示三氟甲磺酸银，为其英文缩写；HOTf表示三氟甲磺酸， 为其英文缩写。
[0017] 实施例1 2,4-二苯基喹啉的合成方法如下：在反应容器中加入苯胺0. 5mmol (46. 5mg)，苯甲醛 0. 5mmol (53mg)，苯乙酬 0? 75mmol (90. lmg)，催化剂 AgOTf 0? 005 mmol (I. 29 mg), HOTf 0.01 mmol (1.5 mg)，甲苯2mL。在120°C油浴中反应24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用 乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品 经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10 :1 (v/V)，得到白色固体产品，产率94%， 纯度为 99. 9%。1HNMR (500MHz，CDCl3) ppm :8. 43 (d，方8. OHz，1H)，8. 34 (d，方8. OHz，2H)， 8.00 (d，方8.5Hz，lH)，7.92 (s，lH)，7.80 (t，lH)，7.51-7.64 (m，9H);13CNMR (500MHz， CDCl3) :156. 90,149. 23,149. 05,139. 77,138. 56,130. 35,129. 70,129. 60,129. 50,128. 96， 128. 72,128. 52,127. 75,126. 47,125. 92,125. 75,119. 39 ;HRMS (EI)Calcd. for C21H15N: [M+]，281. 1207 ;Found :281. 1204. 对于实施例1，甲苯为溶剂；改变溶剂，其余条件不变，以DMSO为溶剂，产物产率为54%， 纯度为99. 0% ;以DMF为溶剂，产物产率67%，纯度为99. 5% ;以二氧六环为溶剂，产物产率 26%，纯度为 99. 1%。
[0018] 实施例2 6_三氟甲基_2,4_二苯基喹啉的合成方法如下：在反应容器中加入对三氟甲基苯胺 0. 5mmol (80. 6mg)，苯甲酸 0? 5mmol (53mg)，苯乙酬 0? 75mmol (90. lmg)，催化剂 AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，HOTf 0.01 mmol (1.5 mg)，甲苯 2mL。在 120°C油浴中反应 24 小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色， 过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=5 :1 ^八），得到白色固体产品，产率82%，纯度为99.8%。111匪1?(4001抱，〇)(：1 3)外口111:8.32((1， ^8.8Hz，lH)，8.20(t，3H)，7.87(d，^8.0Hz，2H)，7.44-7.55 (m，8H);13CNMR(100MHz， CDCl3) Jppm :158. 9, 150. 2, 150. 0, 139. 0, 137. 5, 131. 4, 130. 1，129. 6, 129. 0, 128. 7， 128. 5,128.1，127. 8,125. 3,125.0,123. 7,120. 4 ;HRMS (EI)Calcd. for C22H14F3N :[M+]， 349.1078. Found ：m/z349. 1064. 实施例3 6- 甲基-2,4-二苯基喹啉的合成方法如下：在反应容器中加入对甲基苯胺0. 5mmol (53. 5mg)，苯甲酸 0? 5mmol (53mg)，苯乙酬 0? 75mmol (90. lmg)，催化剂 AgOTf 0? 005 mmol (1.29 mg)，HOTf 0.01 mmol (1.5 mg)，甲苯 2mL。在 120°C油浴中反应 24 小时，冷却至 室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色，过滤，无水硫酸 钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10 :1 (v/v)，得到白 色固体产品，产率96%，纯度为99.9%。111匪1?(5001抱，0)(：1 3)口口111:8.85((1，方9.0抱，111)， 8.15 (t，2H)，7.97 (d，方3.5Hz，2H)，7.88 (s，1H)，7.62-7.73 (m，8H)，2.61 (s，3H);13CNMR (500MHz，DMSO-成）：155. 7,153. 4,140. 0,139. 4,136. 2,136. 1，132. 9,132. 7,130. 5,130. 2， 129. 8,129. 6,129. 5,125. 9,125. 5,123. 1，121. 8,21. 8 ;HRMS (EI)Calcd. for C22H17N: [M+]，295. 1357 ;Found :295. 1361. 实施例4 2-对甲氧苯基-6-甲基-4-苯基喹啉的合成方法如下：在反应容器中加入对甲基苯胺 0. 5mmo 1 (53. 5mg)，对甲氧基苯甲酸 0? 5mmoI (68mg)，苯乙酬 0? 7.Smmol (90.1 mg)，催化剂 AgOTf 0.005 mmol (1.29 mg)，H0Tf 0.01 mmol (1.5 mg)，甲苯 2mL。在 120°C油浴中反应 24小时，冷却至室温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯洗涤三次，分液，合并有机层，活性炭脱色， 过滤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，产品经过柱层析纯化，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10 :1 ^八），得到白色固体产品，产率98%，纯度为99.9%。111匪1?(5001抱，〇)(：1 3)口口111:8.19-8.21 (d，^8.5Hz，2H)，7.91-7.92(t，2H)，7.81(s，lH