一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及含氮杂环化合物的制备技术领域。
【背景技术】
[0002] 1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的结构式如下：
其在药物化学以及有机合成领域有着广泛的应用，尤其作为特力利汀的一种重要中间 体。
[0003]特力利汀，英文名称：了61^11811?^11，化学名为3-[[(23,43)-4-[4-(3-甲 基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）-1-哌嗪基]-2-吡咯烷基]甲酰基]噻唑烷，商品名为 Tenelia，结构式如下：
该药由三菱田边与第一三共公司联合研究开发。特力利汀于2011年9月在日本获批 准上市，临床上用于二型糖尿病的治疗。
[0004]目前，式I化合物的制备方法主要有如下几种： 1)原研公司三菱制药的专利W02002/014271公布了 1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡 唑-5-基）哌嗪的制备方法，其反应式如下：
该方法收率极低，不适合于进行工业化的放大生产。
[0005] 2)专利WO 2012/099915公布了使用醋酸钯催化剂偶联的制备方法。其反应式如 下：
该方法虽然避免了使用高毒的缩合试剂，但是使用昂贵的钯催化剂，成本非常高昂。
[0006] 3)原研公司三菱制药的专利W02012/165547公布了另一种1-(3-甲基-1-苯 基-m-吡唑-5-基）哌嗪的制备方法，该方法以剧毒的十硫化四磷为缩合试剂，不适合于 进行工业化的放大生产。
[0007] 4)专利CN103275010公布了使用Lawesson等缩合试剂替换高毒的十硫化四磷的制备 方法。该方法所使用Lawesson等缩合试剂仍然价格不菲，生产成本很高，不适合进行工业 化的放大生产。
【发明内容】
[0008] 本发明要解决的技术问题是提供一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪 的制备方法，不使用剧毒或昂贵的试剂，污染少，收率较高，成本低，同时具有反应步骤短、 安全性好、操作简便的优点，适合于大规模的工业化生产，尤其适于作为特力利汀药物的中 间体合成。
[0009] 为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：一种1-(3-甲基-1-苯 基-m-吡唑-5-基）哌嗪的制备方法，将哌嗪(式III)与3-氧-二硫丁酸甲酯(式IV)加 入到极性质子溶剂中进行反应，所得反应液再与苯肼(式II)在催化剂催化下反应，所得产 物经后处理提纯得到1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪(式i);其反应式为
[0010] 进一步地，反应温度为70~80°C。
[0011] 进一步地，所述极性质子溶剂为甲醇，乙醇，水或异丙醇。
[0012] 进一步地，所述极性质子溶剂为乙醇。
[0013] 进一步地，所述催化剂为有机酸。
[0014] 进一步地，所述催化剂为冰乙酸或对甲苯磺酸。
[0015] 进一步地，所述哌嗪、3-氧-二硫丁酸甲酯、苯肼的物质的量之比为1: (1.05~ I. 3) : (I. 05 ~I. 3)。
[0016] 进一步地，所述哌嗪、3-氧-二硫丁酸甲酯、苯肼的物质的量之比为1:1. 1:1. 1。
[0017] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于： 1) 本发明方法制备简便，工艺条件合理，污染少，反应收率高； 2) 本发明方法操作条件易于控制，催化试剂易得，反应步骤短，通过一步反应即可得到 产物，周期短，成本低，适合于工业化生产，具有较大的实施价值和社会经济效益。
【具体实施方式】
[0018] 本发明提供一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪(式I)的制备方法， 以3-氧-二硫丁酸甲酯(式IV)、哌嗪(式III)和苯肼(式II)为起始原料，通过亲核取代， 酸催化下环合，能够制得化合物I。
[0019] 反应式如下：
该方法克服了现有技术中使用剧毒或昂贵试剂的缺点，成本低、收率高，适合于工业化 生产，经济效益高。
[0020] 下面举例对本发明作进一步详细说明。
[0021] 实施例1 向干燥洁净的IL四口瓶中加入乙醇500ml，开搅拌，再加入50.0 g (337mmol)化合物 IV和30. 5g (354mmol)化合物III，将体系升温至70~80°C保温5h，再将反应体系降温至 45~50°C，加入苯肼38. 3g(354mmol)，加入冰乙酸0. 5g，将体系再次升温至70~80°C保 温反应2h，取样跟踪至反应完全。反应毕，将体系降温至40~45°C，减压浓缩至基本无馏 分，将体系降温至20~30°C再加入自来水300ml，滴加浓盐酸调节pH=2~3,水相使用醋酸 异丙酯200ml萃取2次，水相再使用30%氢氧化钠调节pH至10~11，有类白色固体析出， 将体系降温至0~5°C保温Ih后过滤得到1- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪(式 l) 粗品，使用乙醇和水（1:8)重结晶精制得到1_(3_甲基-1-苯基-IH-吡唑_5_基）哌嘆 白色固体。收率82. 5%。
[0022] H-NMR (300MHz, DMS0-D6) dl. 87 (3H, s), 2.14 (3H, m), 2.72 - 2.74 (8H, m) ，5. 77 (1H, m), 7.26 (1H, t), 7.44 (2H,t，J=7.8Hz), 47.74 (2H, d,J=7.8Hz)。
[0023] 实施例2 向干燥洁净的IL四口瓶中加入乙醇500ml，开搅拌，再加入50.0 g (337mmol)化合物 IV和37. 7g (438mmol)化合物III，将体系升温至70~80°C保温5h，再将反应体系降温至 45~50°C，加入苯肼47. 4g (438mmol)，加入冰乙酸0. 5g，将体系升温至70~80°C保温 2h，取样跟踪至反应完全。反应毕，将体系降温至40~45°C，减压浓缩至基本无馏分，将体 系降温至20~30°C再加入自来水300ml，滴加浓盐酸调节pH=2~3,水相使用醋酸异丙酯 萃取(每次200ml，萃取2次)，水相再使用30%氢氧化钠调节pH至10~11，类白色固体析 出，将体系降温至0~5°C保温Ih后过滤得到1- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪 (I)粗品，使用乙醇和水（1:8)重结晶精制得到1_(3_甲基-1-苯基-IH-吡唑_5_基）哌 嗪（I)白色固体。收率85. 1%。
[0024] H-NMR (300MHz, DMS0-D6) dl. 87 (3H, s), 2.14 (3H, m), 2.72 - 2.74 (8H, m)，5. 77 (1H, m), 7.26 (1H, t), 7.44 (2H,t，J=7.8Hz), 47.74 (2H, d,J=7.8Hz)。
[0025] 实施例3 向干燥洁净的IL四口瓶中加入乙醇500ml，开搅拌，再加入50.0 g (337mmol)化合物 IV和31. 9g (371mmol)化合物III，将体系升温至70~80°C保温5h，再将反应体系降温 至45~50°C，加入苯肼40.1 g (371mmol)，加入冰乙酸0. 5g，将体系升温至70~80°C保 温2h，取样跟踪至反应完全。反应毕，将体系降温至40~45°C，减压浓缩至基本无馏分，将 体系降温至20~30°C再加入自来水300ml，滴加浓盐酸调节pH=2~3,水相使用醋酸异丙 酯萃取，每次200ml，萃取2次，水相再使用30%氢氧化钠调节pH至10~11，类白色固体析 出，将体系降温至0~5°C保温Ih后过滤得到1- (3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪 (I)粗品，使用乙醇和水（1:8)重结晶精制得到1_(3_甲基-1-苯基-IH-吡唑_5_基）哌 嗪(式I)白色固体。收率86. 2%。
[0026] H-NMR (300MHz, DMS0-D6) dl. 87 (3H, s), 2.14 (3H, m), 2.72 - 2.74 (8H, m)，5. 77 (1H, m), 7.26 (1H, t), 7.44 (2H,t，J=7.8Hz), 47.74 (2H, d,J=7.8Hz)。
[0027] 应用本发明实施例方法，相比于专利WO 2012/099915的方法，制得式I化合物产 品成本降低约30%。
[0028] 应用本发明实施例方法，相比于专利CN103275010的方法，制得式I化合物产品成 本降低约20%。
【主权项】
1. 一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方法，其特征在于：将哌嗪 (式III)与3-氧-二硫丁酸甲酯(式IV)加入到极性质子溶剂中进行反应，所得反应液再 与苯肼(式II)在催化剂催化下反应，所得产物经后处理得到M3-甲基-1-苯基-IH-吡 唑-5-基）哌嗪(式i);其反应式为〇2. 根据权利要求1所述的一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方 法，其特征在于反应温度为70~80 °C。3. 根据权利要求1所述的一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方 法，其特征在于所述极性质子溶剂为甲醇，乙醇，水或异丙醇。4. 根据权利要求3所述的一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方 法，其特征在于所述极性质子溶剂为乙醇。5. 根据权利要求1所述的一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方 法，其特征在于所述催化剂为有机酸。6. 根据权利要求5所述的一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方 法，其特征在于所述催化剂为冰乙酸或对甲苯磺酸。7. 根据权利要求1所述的一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方 法，其特征在于所述哌嗪、3-氧-二硫丁酸甲酯、苯肼的物质的量之比为1: (1.05~1.3): (1. 05 ~1. 3)〇8. 根据权利要求1所述的一种1-(3-甲基-1-苯基-IH-吡唑-5-基）哌嗪的制备方 法，其特征在于所述哌嗪、3-氧-二硫丁酸甲酯、苯肼的物质的量之比为1:1. 1:1. 1。
【专利摘要】本发明涉及药物中间体合成技术领域，尤其涉及含氮杂环化合物的制备技术领域，具体公开了一种1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪的制备方法。本方法以3-氧-二硫丁酸甲酯、哌嗪和苯肼为起始原料，通过亲核取代、酸催化下环合，制得1-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)？哌嗪。本发明避免了使用剧毒或昂贵的试剂，同时反应步骤短，安全性好，操作简便，适合于大规模的工业化生产。
【IPC分类】C07D231/38
【公开号】CN105175337
【申请号】
【发明人】王平, 张少平, 刘劲松, 焦兴斌, 周文峰
【申请人】沧州那瑞化学科技有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年9月11日