一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法

文档序号:8957843阅读:200来源:国知局
一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及硝酸布康唑的生产工艺,具体涉及硝酸布康唑中间体 1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的生产方法。
【背景技术】
[0002] 硝酸布康唑(Butoconazole nitrate)是一种临床上用于治疗外阴道念珠菌的药 物,具有疗效显著、复发率低、耐受性好、不良反应发生率低等特点。
[0003] 硝酸布康唑化学结构如下所示:
[0004]
[0005] Keith A. M. Walker,Allen C. Braemer 等于 1978 年发表的文章 "1-[4-(4-Chloro phenyl)-2-(2,6-dichlorophenylthio)-n-butyl]-lH-imidazole nitrate, a new potent antifungal agent"中,公开了硝酸布康挫的合成方法;近年来,张海波等学者对于该药物 的合成方法也有所报道。
[0006] 硝酸布康唑的主体合成路线如下所示:
[0007]
[0008] 然而,现有技术对该药物的研究多集中在实验室水平,对于药品的规模化生产而 言,现有技术提供的硝酸布康唑生产工艺复杂、成本较高,产品产率和纯度也不能满足工业 化生产的需要。

【发明内容】

[0009] 本发明的目的是克服现有技术的缺陷,通过对合成过程中的条件和参数进行全面 的调整,提供一种符合药厂大规模工业化生产需要的硝酸布康唑合成方法。
[0010] 具体而言,本发明提供了一种硝酸布康唑中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁 基)-1氢-咪唑的合成方法。
[0011] 所述1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的化学结构如下所示。
[0012]
[0013] 本发明所述方法包括以下步骤:
[0014] (1)取2~5份1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑,充分溶解于20~ 40份二氯甲烷,在15~25°C缓慢滴加2~5份氯化亚砜,缓慢升温至25~65°C充分反应, 冷却,得反应液;
[0015] (2)在步骤(1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠,抽滤,弃固体,将 液体浓缩、干燥,即得。
[0016] 本发明步骤(1)所述二氯甲烷的用量优选为25~35份。
[0017] 步骤⑴所述缓慢滴加具体为:以1~2ml/s的速度滴加所述氯化亚砜。
[0018] 为了确保反应充分并减少杂质的生产,步骤(1)所述缓慢升温充分反应优选为: 先保温反应,再回流反应。优选为先缓慢升温至30~35°C保温反应,再缓慢升温至55~ 65°C回流反应。所述保温反应时间为0. 5~1. 5小时,所述回流反应时间为0. 5~1. 5小 时。
[0019] 步骤(1)所述冷却为缓慢冷却至20°C以下。
[0020] 本发明在对步骤(1)进行优选的基础上,对步骤(2)的方案进行优选,获得制备硝 酸布康唑中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的优选方案。具体的,本发明 所述方法优选包括以下步骤:
[0021] (1)取2~5份1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑,充分溶解于25~ 35份二氯甲烧,在15~25°C下以1~2ml/s的速度滴加2~5份氯化亚砜,缓慢升温至 30~35°C保温反应0. 5~1. 5小时,再缓慢升温至55~65°C回流反应0. 5~1. 5小时,缓 慢冷却至20°C以下,得反应液;
[0022] (2)在步骤(1)所得反应液中边搅拌边以0? 1~lml/s的速度加入温度不高于 20°C的水,所述反应液与水的体积比为0. 004~0. 006 :1,再以I. 0~I. 5kg/L加入无水碳 酸钠,抽滤,弃固体,将液体在50~60°C下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止,干燥,即得。
[0023] 本发明所述反应过程中,未反应完全的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1 氢-咪唑,由于与目标产物结构相似,未反完全的1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1 氢-咪唑会影响后续合成硝酸布康唑过程产品的产率和纯度。本发明通过对反应过程及 相关参数的优化,一方面确保反应的充分进行,提高产品的纯度,另一方面通过对其它反应 条件的控制充分提高产物的收率,从而确保以中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1 氢-咪唑为原料继续合成硝酸布康唑终产品的纯度及产量。
[0024] 为了满足大规模工业化生产的需要,本发明所述用于生产1-(2-氯-4-(4-氯苯 基)丁基)_1氢-咪唑的原料1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑宜采用化学 合成方法生产得到,并将合成所得的I-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑作为中 间产物直接用于后续硝酸布康唑的合成。
[0025] 然而,在工业化大规模生产中,以1-氯-4-(4-氯苯基)-2_ 丁醇为原料生 产1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的反应过程中极易引入大量杂质,包 括1-(1-氯-4-(4-氯苯基)丁烷-2-基)-1氢-咪唑、4-(4-(1氢-咪唑-1-基)苯 基)-1-氯-2-丁醇等,影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表1所示。
[0026] 表1 :1_ (2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑合成中的主要杂质
[0027]
[0028] 本发明为了提高终产品硝酸布康唑的产率和纯度,对中间产物1-(2-羟 基-4-(4-氯苯基)丁基)_1氢-咪唑的制备步骤进行了优化。通过对上述反应过程及相 关参数的优化,可以显著减少所述杂质的产生,以提高所述中间体1-(2-羟基-4-(4-氯苯 基)丁基)-1氢-咪唑的纯度及产量,从而提高硝酸布康唑终产品的品质。
[0029] 具体的,所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)_1氢-咪唑可由包括以下步骤的 方法制备而成:
[0030] 取浓度10~30 %的氢化钠DMF溶液,在冰浴条件下,缓慢滴加浓度10~30 %的 咪唑DMF溶液,加热搅拌反应,冷却后,缓慢加入步骤(D所得i-氯-4-(4-氯苯基)-2-丁 醇,所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4- (4-氯苯基)-2- 丁醇的重量比为5~9 : 5~9 :3~7 ;加热搅拌反应,冷却后,得反应液;在所述反应液中依次加入正己烷和冰水, 充分搅拌,至停止析出沉淀后过滤,洗涤滤饼,离心干燥,用乙酸乙酯及活性炭重结晶,得中 间产物1- (2-羟基-4- (4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
[0031] 优选地,所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑可由包括以下步骤的 方法制备而成:
[0032] 取浓度10~30%的氢化钠DMF溶液,在冰浴条件下,以1~3ml/s的速度边搅拌 边滴加浓度10~30%的咪唑DMF溶液,在58~62°C下搅拌反应55~65min,用冰盐浴法 冷却后,缓慢加入1-氯-4-(4-氯苯基)-2- 丁醇,所述氢化钠DMF溶液、咪唑DMF溶液与 1-氯-4-(4-氯苯基)-2- 丁醇的重量比为5~9:5~9:3~7;在58~62 °C下搅拌反应 115~125min,用冰盐浴法冷却后,得反应液;在所述反应液中加入占所述反应液重量20~ 25%的正己烷,以1~5转/秒的速度搅拌10~20min后,再加入占所述反应液重量300~ 400%的冰水,以1~5转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤,用占滤饼重量1/3~1/2 倍的水洗涤滤饼1~2次,以转速2500~3000r/min条件离心干燥50~70min,用分别占 所述离心干燥所得产物重量2~3倍和0. 04~0. 06倍的乙酸乙酯和活性炭,在-7~-3°C 静置10~16小时进行重结晶,在45~55°C下对重结晶所得产物进行干燥,得1-(2-羟 基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑。
[0033] 为了满足大规模工业化生产的需要,本发明所述用于生产1-(2-羟基-4-(4-氯苯 基)丁基)_1氢-咪唑的原料1-氯-4-(4-氯苯基)-2- 丁醇宜采用化学合成方法生产得 到,并将合成所得的1-氯-4- (4-氯苯基)-2- 丁醇作为中间产物直接用于后续硝酸布康唑 的合成。
[0034] 然而,在工业化大规模生产中,1-氯-4- (4-氯苯基)-2- 丁醇的合成过程中易引入 大量杂质,包括对氯甲苯、氯甲基苯、1,2-(4-氯苯基)乙烧、1-氯-4-(4-(氯)苄基)苯、 3-氯_2_ (4-氯苄基)-1-丙醇、1,2- (4-氯苯基)环氧丁烧等,需要通过复杂的萃取、纯化 操作才能够高效去除,影响合成硝酸布康唑的后续过程。所述杂质的结构如表2所示。
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