以lml/s的速度滴加2kg氯化亚砜，缓慢升温至30°C，保温反应0. 5小时， 再在55°C回流反应0. 5小时，缓慢冷却至10°C，得反应液。
[0058] 经检测，本实施例产物的收率为97. 32%。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质 含量进行检测。经检测，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑的含量为 98. 93 %，I- (1-氯-4- (4-氯苯基）丁烷-2-基）-1氢-咪唑的含量为0. 57 %，1- (2-羟 基-4- (4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑含量为0. 25 %。
[0059] 实施例3
[0060] 与实施例1相比，区别仅在于，所述步骤（1)具体为：
[0061] (1)取5kgl-(2-羟基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑，充分溶解于35kg二氯 甲烷，在25°C下以2ml/s的速度滴加5kg氯化亚砜，缓慢升温至35°C，保温反应1. 5小时， 再在65°C回流反应1. 5小时，缓慢冷却至20°C，得反应液。
[0062] 经检测，本实施例产物的收率为98. 14%。采用HPLC及标准品对目标产物及杂质 含量进行检测。经检测，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑的含量为 98. 97 %，I- (1-氯-4- (4-氯苯基）丁烷-2-基）-1氢-咪唑的含量为0. 58 %，1- (2-羟 基-4- (4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑含量为0. 22 %。
[0063] 实施例4
[0064] 与实施例1相比，区别仅在于：所述步骤（1)中，氯化亚砜的滴加速度为5ml/s;
[0065] 经检测，所得产物中，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）_1氢-咪唑的含 量为 97. 35%。
[0066] 实施例5
[0067] 与实施例1相比，区别仅在于：所述步骤（1)中，加入氯化亚砜后，直接缓慢升温至 60°C，回流反应2小时；
[0068] 经检测，所得产物中，目标产物1-(2-氯-4-(4-氯苯基）丁基）_1氢-咪唑的含 量为 89. 51%。
[0069] 实施例6
[0070] 采用以下方法制备1- (2-羟基-4- (4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑：
[0071] 取7kg浓度为20%的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，以2ml/s的速度边搅拌边 滴加7kg浓度为20%的咪唑DMF溶液，在60 °C下搅拌反应60min;用冰盐浴法冷却后，缓慢 加入5kgl-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇，在60°C下搅拌反应120min，用冰盐浴法冷却后，得 反应液；在所述反应液中加入占其重量25%的正己烷，以3转/秒的速度搅拌15min后，再 加入占所述反应液重量350%的冰水，以3转/秒的速度搅拌至停止析出沉淀后过滤，用占 滤饼重量1/3倍的水洗涤滤饼1次，以转速2825r/min的条件离心干燥60min，用分别占所 述离心干燥所得产物重量2. 5倍和0. 05倍的乙酸乙酯和活性炭，在-5°C静置13小时进行 重结晶，在50°C下对重结晶所得产物进行干燥，即得1-(2-羟基-4-(4-氯苯基）丁基）-1 氢-咪唑，纯度为99. 31%。
[0072] 将所述1-(2-羟基-4-(4-氯苯基）丁基）_1氢-咪唑作为原料用于实施例1~ 5〇
[0073] 实施例7
[0074] 采用以下方法制备1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇：
[0075] 取2. 5kg镁粉、50ml乙醚和催化量的碘，在35°C下以3ml/s的速度滴加40kg浓度 为0.28g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后在38°C下反应1小时，得对氯氯苄格氏试剂；再 缓慢滴加20kg浓度为0. 35g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后在38°C下反应1. 5小时，得 反应液；在4°C、匀速搅拌条件下以2ml/s的速度向所述反应液中滴加浓度为25%的硫酸， 至无固体残留时停止滴加；匀速搅拌IOmin后静置IOmin使液体分层；弃水相，取有机相 在-0. 01MPa、55°C条件下浓缩至无乙醚蒸出为止，精馏收集160~180°C /IOmmHg的馏分， 干燥后，得1_氯_4_ (4-氯苯基）_2_丁醇，纯度为95. 51%，
[0076] 将所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2_ 丁醇作为原料用于实施例6。
[0077] 虽然，上文中已经用一般性说明、【具体实施方式】及试验，对本发明作了详尽的描 述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见 的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的 范围。
【主权项】
1. 一种工业化生产硝酸布康唑中间体的方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 取2~5份1-(2-羟基-4-(4-氯苯基）丁基）-1氢-咪唑，充分溶解于20~40 份二氯甲烷，在15~25 °C缓慢滴加2~5份氯化亚砜，缓慢升温至25~65 °C充分反应，冷 却，得反应液； (2) 在步骤（1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体 浓缩、干燥，即得。2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（2)具体为： 在步骤（1)所得反应液中边搅拌边以〇. 1~lml/s的速度加入温度不高于20°C的水， 所述反应液与水的体积比为〇. 004~0. 006 :1，再以I. 0~I. 5kg/L加入无水碳酸钠，抽滤， 弃固体，将液体在50~60°C下浓缩至无二氯甲烷蒸出为止，干燥，即得。3. 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤⑴所述二氯甲烷的用量为25~ 35份。4. 根据权利要求1~3任意一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述缓慢滴加具体 为：以1~2ml/s的速度滴加所述氯化亚砜。5. 根据权利要求1~4任意一项所述的方法，其特征在于，所述步骤（1)中，先缓慢升 温至30~35°C保温反应，再缓慢升温至55~65°C回流反应。6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述步骤（1)中，先缓慢升温至30~35°C 保温反应0. 5~1. 5小时，再缓慢升温至55~65°C回流反应0. 5~1. 5小时。7. 根据权利要求1~6任意一项所述的方法，其特征在于，步骤（1)所述冷却为缓慢冷 却至20°C以下。8. 根据权利要求1~7任意一项所述的方法，其特征在于，所述1-(2-羟基-4-(4-氯 苯基）丁基）_1氢-咪唑由包括以下步骤的方法制备而成： 取浓度10~30%的氢化钠DMF溶液，在冰浴条件下，缓慢滴加浓度10~30%的咪唑DMF溶液，加热搅拌反应，冷却后，缓慢加入1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇，所述氢化钠DMF 溶液、咪唑DMF溶液与1-氯-4- (4-氯苯基）-2- 丁醇的重量比为5~9:5~9:3~7 ;加热 搅拌反应，冷却后，得反应液；在所述反应液中依次加入正己烷和冰水，充分搅拌，至停止析 出沉淀后过滤，洗涤滤饼，离心干燥，用乙酸乙酯及活性炭重结晶，得1-(2-羟基-4-(4-氯 苯基）丁基）_1氢-咪唑。9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述1-氯-4-(4-氯苯基）-2- 丁醇由包 括以下步骤的方法制备而成： 取1. 5~2. 5份镁粉、引发用乙醚和催化量的碘，缓慢滴加35~45份浓度为0. 2~ 0. 4g/ml的对氯氯苄乙醚溶液，滴毕后回流反应，得对氯氯苄格氏试剂；再缓慢滴加15~25 份浓度为〇. 25~0. 45g/ml的环氧氯丙烷乙醚溶液，滴毕后回流反应，得反应液；在冰浴条 件下向所述反应液中缓慢滴加浓度为20~30%的硫酸，至无固体残留时停止滴加；静置分 层，弃水相，将有机相浓缩、精馈，得1 _氯_4_ (4-氯苯基）_2_ 丁醇。10. 权利要求1~9任意一项所述方法在工业化生产硝酸布康唑中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种工业化生产硝酸布康唑中间体1-(2-氯-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑的方法。所述方法包括以下步骤：(1)取2～5份1-(2-羟基-4-(4-氯苯基)丁基)-1氢-咪唑，充分溶解于20～40份二氯甲烷，在15～25℃缓慢滴加2～5份氯化亚砜，缓慢升温至25～65℃充分反应，冷却，得反应液；(2)在步骤(1)所得反应液中依次缓慢加入冷水和无水碳酸钠，抽滤，弃固体，将液体浓缩、干燥，即得。本发明提供的方法对合成过程中的条件和参数进行全面优选，提高了产物的纯度和收率，更适于大规模工业化生产。
【IPC分类】C07D233/56
【公开号】CN105175338
【申请号】
【发明人】彭开锋, 张英帅, 文峰球, 李三新, 龚云, 李伏君
【申请人】株洲千金药业股份有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年10月9日