喜巴辛类似物的外型选择性合成的制作方法
【专利说明】喜巴辛类似物的外型选择性合成
[0001] 本申请是国际申请日为2006年1月12日的发明名称为"喜巴辛类似物的外型选 择性合成"的PCT/US2006/001015号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获 得的国家申请号为200680007889. X。 发明领域
[0002] 本申请公开喜巴辛类似物合成的新方法以及由此产生的类似物。进行该合成的替 代途径包括环状缩酮-酰胺途径、手性氨基甲酸-酰胺途径和手性氨基甲酸-酯途径。由 此产生的化合物可用作凝血酶受体类似物。本文公开的发明与对应于美国临时申请系列号 60/643, 932、60/643, 927和60/644, 464的共同待审专利申请中所公开的内容有关，所有四 个申请已在同一日提交。
[0003] 发曰月背景
[0004] 已知凝血酶在不同的细胞类型中有多种活性，已知凝血酶受体存在于例如人血小 板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞等细胞类型中。凝血酶受体拮抗剂可用于治疗 血栓性疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和纤维增殖性疾病，以及凝血酶及其受体起到病 理作用的其它疾病。参见例如u. S. 6, 063, 847,该专利的公开内容通过引用结合到本文中。
[0005] -种凝血酶受体拮抗剂是下式化合物及其盐：
[0006]
[0007] 这种化合物是衍自喜巴辛的口腔生物可利用凝血酶受体拮抗剂，其合成通过 Diels-Alder反应进行。
[0008] 相似的喜巴辛类似物凝血酶受体拮抗剂的合成方法公开于美国专利第6, 063, 847 号和美国出版物第2004/0216437A1号中，特定喜巴辛类似物的硫酸氢盐的合成方法公开 于美国出版物第2004/0176418A1号中，这些专利和出版物的公开内容通过引用结合到本 文中。本发明提供制备凝血酶受体拮抗剂的改进方法，改进之处为至少以下之一：通过 Diels-Alder反应提高所需的外型产物（exo product)得率，酰胺中间体向其对应羧酸酯 的转化简单而又更有效，通过结晶改进中间体的纯化。
[0009] 发明概沐
[0010] 在一个实施方案中，本发明提供制备化合物1的方法：
[0011]
[0012] 所述方法包括将化合物2环化：
[0013]
[0014] 其中R1选自OR4和NR5R6,私和R3独立选自H、NHR7、0RS、NHC(0)心和NO2，或者R2 和私与它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，R 4、R5、R6、馬和R 8各 自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基，或者当&为NR5R6 时RjPR6则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环。
[0015] 在一些实施方案中，溶剂选自二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、二苯醚、二甲基 乙酰胺和它们的混合物。
[0016] 在一些实施方案中，碱选自有机碱、无机碱和有机金属碱。
[0017] 在一些实施方案中，碱选自三乙胺、1，5_二氮杂双环[4,3,0]壬-5-烯、1，4_二氮 杂双环[2, 2, 2]辛烷和1，8-二氮杂双环[5,4,0] 十一碳-7-烯。
[0018] 在一些实施方案中，温度在约70°C至约190°C之间，优选在约80°C至约170°C之 间，更优选在约l〇〇°C至约160°C之间，还更优选在约120°C至约150°C之间。
[0019] 在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物3的方法：
[0020]
[0021] 其中R1。和R11各自独立选自H、烷基、烷氧基、C (O)R4、环烷基、芳基、烷基芳基、芳 基烷基和杂芳基，其中R4选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基， R 12选自卤素、-CF 3、C1-C6烷基、C「(：6烷氧基和-COOR 13，其中R13选自H、C「C6烷基、苯基和 苄基，n为1-5的整数，所述方法包括（a)将化合物1还原成化合物4 :
[0022]
[0023] (b)将化合物4转化成化合物5 :
[0024]
[0025] (c)通过与化合物6反应将化合物5转化成化合物3 :
[0026]
[0027] 其中R14选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基和稀丙基。
[0028] 在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物7的方法：
[0029]
[0030] 所述方法包括将化合物8环化：
[0031]
[0032] 其中R15和R16各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和杂芳基， 或者与它们连接的氮一起可形成含有1-3个杂原子的3元至6元杂环。
[0033] 在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物3的方法：
[0034]
[0035] 其中R11和R12定义同上，所述方法包括
[0036] (a)将化合物7转化成化合物14 :
[0037]
[0038] (b)将化合物14还原，然后进行水解，生成化合物15 :
[0039]
[0040] (C)将化合物15氨化，生成化合物4:
[0041]
[0042] 其中R1。和R11定义同上；
[0043] (d)将化合物4转化成化合物17 :
[0044]
[0045] (e)将化合物17转化成化合物18 :
[0046]
[0047] (f)将化合物18转化成化合物3A:
[0048]
[0049] 在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物20的方法：
[0050]
[0051] 所述方法包括将化合物21环化：
[0052]
[0053] 在另一个实施方案中，本发明提供制备化合物3C的方法：
[0054]
[0055] 所述方法包括：
[0056] (a)将化合物24还原：
[0057]
[0058] 其中IVR11、R15和R16定义同上，生成化合物25 :
[0059]
[0060] (b)将化合物25转化成化合物4 :
[0061]
[0062] (C)将化合物4转化成化合物5:
[0063]
[0064] (d)将化合物5转化成化合物3C:
[0065]
[0066] 在又一个实施方案中，本发明提供制备化合物27的方法：
[0067]
[0068] 所述方法包括将化合物26环化：
[0069]
[0070] 在本发明的另一个实施方案中，提供制备化合物3C的方法：
[0071]
[0072] 所述方法包括：
[0073] (a)将化合物27还原：
[0074]
[0075] 其中R1。和R11定义同上，R17选自H、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基，生成 化合物4 :
[0076]
[0077] (d)将化合物4转化成化合物5 :
[0078]
[0079] (e)将化合物5转化成化合物3C:
[0080]
[0081] 在本发明的另一个实施方案中，提供下式化合物：
[0082]
[0083]其中R15和R16定义同上。
[0084] 在本发明的又一个实施方案中，提供下式化合物：
[0085]
[0086] 其中R15和R16定义同上。
[0087] 在本发明的另一个实施方案中，提供下式化合物：
[0088]
[0089] 其中&、1?2和R3定义同上。
[0090] 在本发明的另一个实施方案中，提供下式化合物：
[0091]
[0092] 其中&、RjPR3定义同上。
[0093] 在本发明的又一个实施方案中，提供下式化合物：
[0094]
[0095] 其中&、R1。和R11定义同上。
[0096] 在又一个实施方案中，本发明涵括下式化合物：
[0097]
[0098] 其中R1选自H和R4,
[0099] 私和R3独立选自H、NHR5、0R6、NHC(0)馬和NO2，或者
[0100] 私和R3和它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，
[0101] R4、R5、&和R7各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和 杂芳基。
[0102] 在又一个实施方案中，本发明涉及下式化合物：
[0103]
[0104]其中R1选自 01?4和NR5R6。
[0105] 私和R3独立选自H、NHR 7、0RS、NHC (0)心和NO2，或者
[0106]私和R3和它们连接的碳一起形成含有1-3个杂原子的5元至7元杂环，
[0107]R4、R5、&和R7各自独立选自H、烷基、烷氧基、环烷基、芳基、烷基芳基、芳基烷基和 杂芳基，或者当&为NR5&时R5和R6则可与它们连接的氮一起形成含有1-3个杂原子的3 元至6元杂环。
[0108] 由以下对本发明的详细描述，可进一步理解本发明。
[0109] 发明详沐
[0110] 以下定义和术语在本文中使用，它们也是技术人员熟知的。除了另外规定的情况， 这些定义通用于整个说明书和权利要求书。化学名称、普通名称和化学结构可互换使用，以 描述同一结构。不管某个术语是单独使用，还是与其它术语组合使用，这些定义都适用，除 非另有指明。因此，"烷基"的定义既适用于"烷基"，也适用于"羟基烷基"、"卤代烷基"、"烷 氧基"等的"烷基"部分。
[0111] 除非另外公知、规定或证明事实相反，否则多术语取代基（两个或更多个术语组 合在一起确定单个部分（moiety))与主题结构的连接点为该多术语取代基的最后提到的 术语。例如，环烷基烷基取代基通过其后一"烷基"部分连接到靶标结构（例如结构-烷 基-环烷基）。
[0112] 每种在式中出现超过一次的变量，其本身可独立选自该变量的定义，除非另有指 明。
[0113] 除非另外规定、证明或公知事实相反，否则共价化合物的化学式中显示的所有原 子都具有正常化合价。因此，氢原子、双键、三键和环结构不必在一般化学式中特意标出。
[0114] 在适当情况下，双键可由化学式中存在着括住某原子的括号来表示。例如，羰基官 能度-CO-在化学式中也可由-C(O)-或-c( = 〇)-表示。本领域技术人员会能够确定共 价键合分子中是否存在双键（和三键）。例如，容易确认出羧基官能度可由-C00H、-C(O) OH、-C( = 0)OH或-CO2H表示。
[0115] 本文所用的术语"杂原子"指氮、硫或氧原子。同一基团中的多个杂原子可以相同 或不同。
[0116] 本文所用术语"烷基"指链中包含1至约24个碳原子、可为直链或支链的脂族烃 基。优选的烷基在链中包含1至约15个碳原子。更优选的烷基在链中包含1至约6个碳原 子。"支链"指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接到直链的烷基链。烷基可被一个 或多个独立选自卤素、芳基、环烷基、氛基、羟基、烷氧基、烧硫基、氣基、-NH(烷基）、-NH(环 烷基）、-N(烷基）2 (其中的烷基可相同或不同）、羧基和-C (0) 0-烷基的取代基取代。合适 烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、 癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
[0117] "烯基"指链中包含一个或多个双键、可共辄或非共辄的脂族烃基（直链或支链碳 链）。有用的烯基在链中可包含2至约15个碳原子，优选链中包含2至约12个碳原子，更优 选链中包含2至约6个碳原子。烯基可被一个或多个独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰 基和烷氧基的取代基取代。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲 基丁烯基和正戊烯基。
[0118] 在烷基链或烯基链连接另外两个变量并因此为二价的情况下，分别使用术语亚烷 基和亚烯基。
[0119] "烷氧基"指烷基-0-基团，其中的烷基如前描述。有用的烷氧基可包含1至约12 个碳原子，优选1至约6个碳原子。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和异丙 氧基。烷氧基中的烷基通过醚氧连接到邻近部分（moiety)。
[0120] 本文所用术语"环烷基"指未被取代的或被取代的，优选具有3-15个碳原子、更优 选具有3-8个碳原子的，饱和、稳定、非芳族的化学可行的碳环。环烷基碳环原子团是饱和 的，且可与1-2个环烷基环、芳环、杂环或杂芳环稠合，例如苯并稠合。环烷基可在任何能导 致产生稳定结构的桥环碳原子处连接。优选碳环具有5-6个碳。环烷基的实例包括环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
[0121] "炔基"指包含至少一个碳_碳三键、可为直链或支链、且链中包含约2至约15个 碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链中具有约2至约10个碳原子，更优选链中具有约2至 约6个碳原子。"支链"指一个或多个低级烷基如甲基、乙基或丙基连接到直链的炔基链。 合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔 基。炔基可被一个或多个可相同或不同的取代基取代，取代基各自独立选自烷基、芳基和环 烷基。
[0122] 本文所用术语"芳基"指被取代的或未被取代的具有1-2个芳环的芳族、单环或双 环的化学可行的碳环系统。芳基部分通常具有6-14个碳原子，芳基部分的所有有效可取代 碳原子被认为是可能的连接点。代表性的实例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基、萘基、 四氢萘基、茚满基、茚基等。如有需要，碳环部分可被1-5个、优选1-3个部分取代，所述部 分例如一至五个卤素、烷基、三氟甲基、苯基、羟基、烷氧基、苯氧基、氨基、一烷基氨基、二烷 基氣基等。
[0123] "杂芳基"指具有约5至约14个环原子、优选约5至约10个环原子的单环或多环 芳环系统，其中环系统中的一个或多个原子是碳以外的原子，例