曲氟尿苷的新晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化学领域，具体涉及5-三氟甲基-2' -脱氧尿苷的晶型及其制备 方法。
【背景技术】
[0002] 曲氟尿苷（Trifluridine)是核苷类似物。外文名：Trifluridine，Viroptic。本 品结构与碘苷相似。对单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2)作用最强，对腺病毒、牛痘病毒、巨 细胞病毒、带状疱疹病毒亦具一定作用，对阿昔洛韦耐药的疱疹病毒有效。其三磷酸衍生物 可结合进DNA并与三磷酸胸腺嘧啶脱氧核苷竞争性地抑制DNA多聚酶。对病毒DNA和宿主 细胞的DNA无选择性。适用于单纯疱疹性角膜炎、结膜炎及其他疱疹性眼病。疗效与阿糖 腺苷相似而优于碘苷。对碘苷无效或过敏者可试用本品。
[0003] 含1%曲氟尿苷的滴眼液，用于治疗疱疹性角膜炎、结膜炎。最近，曲氟尿苷与胸苷 磷酸化酶抑制剂（TIP) tipiracilhydrochloride (MUP-98156)组成的复方，用于治疗包含 结直肠癌在内的癌症。其药代动力学研究显示，口服800mg药品后吸收迅速，未转换体的血 清浓度1~2小时达峰值Cmax (I y g/ml)，5-Fu的浓度也在1~2小时达峰值，其浓度为未 转换体的1/10。肿瘤组织中氟尿嘧啶浓度较高，所有代谢物均由尿排出。
[0004] 曲氟尿苷目前未见有晶型专利报道。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供结构为式（I)所示的5-三氟甲基_2'_脱氧尿苷即曲氟尿 苷的新晶型。
[0006]
[0007]其中，
[0008] 式⑴化合物为晶型I :
[0009] 其在衍射角 2 0 为（a) 7. 3°、（b) 10. 0°、（c) 14. 5°、（d) 23. 4° 处显示 X-射线衍 射峰；
[0010] 其在衍射角2 0为（a)7. 3°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为 75 ;在衍射角2 0为（b) 10. 0°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为15 ;在 衍射角2 0为（c) 14. 5°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100 ;在衍射 角20为（d)23. 4°处显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为10。
[0011] 其在衍射角2 0处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线（谱线 强度在括号内给出）：13. 4° (75)，14. 5° (100);
[0012] 其在衍射角2 0处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍射谱线（谱线 强度在括号内给出）：7.3° (75)，10.0° (15)，14.5° (100)，21.8° (13)，23.4° (10)， 29. 2° (14);优选的，在晶型I的X-射线衍射图中每个峰的相对峰强度不偏离上述对应峰 相对峰强度的20%以上。
[0013] 其以有关物质在99. 5%以上的形式存在。
[0014] 特别优选的，晶型I的XRD图谱如图1所示。
[0015] 进一步的，本发明还提供制备所述晶型I的方法，包括将5-三氟甲基-2'-脱氧尿 苷加入丙酮中，加热回流，滴加醚类试剂后在30-70°C环境中搅拌析晶，干燥后得目标产物。
[0016] 优选的，所述醚类试剂选自异丙醚。
[0017] 我们重点研究了该晶型的溶解性、稳定性等，结果显示，晶型I性质稳定，可重复 性好，适合药物开发。
【附图说明】
[0018] 图1是式⑴化合物曲氟尿苷晶型I的XRD图谱。
【具体实施方式】
[0019] 下面将借助附图和实施例来具体阐述本发明的内容，但并不意味着本发明的保护 范围限定于具体实施例例。
[0020] 实施例1使用丙酮/异丙醚制备曲氟尿苷的晶型I
[0021]将化合物1(29. 6g，0.1mol)加入丙酮（300ml)中，加热回流，滴加异丙醚（IL)，然 后50°C搅拌12h析晶。过滤，所得固体50°C减压干燥至恒重。得目标产物（10.2g，类白色 固体），产率34. 4%。
[0022] 图1是实施例1所得晶型I的X-射线衍射图。
[0023] 实验例1稳定性实验
[0024] 将实施例1制备的晶型进行加速稳定性研究，加速稳定性实验OM和6M的X-射线 衍射数据对比见表1。
[0025] 表1加速稳定性实验样品的X-射线衍射数据对比表
[0026]
[0027] 实验结论：在6个月加速实验后，X-射线衍射谱与初始数据一致，没有发生转晶现 象，表明本发明所提供的晶型稳定性良好。
[0028] 实验例2稳定性实验
[0029] 表2稳定性试验对比表
[0030]
[0031] 实验结论：本发明所提供的晶型稳定性良好。
[0032] 实验例3可压性实验
[0033] 将实施例1所得晶型与微晶纤维素按照下表所示量加入，检测该晶型的可压性， 结果如表3所示：
[0034] 表3可压性试验列表
[0035]
[0036] 实验结论：在150Mpa压片压强下，所有检测实施例的片剂完整率均为100%，证明 了本发明晶型具有非常好的可压性。
【主权项】
1. 式⑴化合物的晶型I，其中所述晶型I的X射线粉末衍射图的特征峰以2 Θ (2 Θ ±0.2° )表示位于 (a)7.3。、（b)10.0。、（c)14.5。、（d)23.4。处。2. 如权利要求1所述的式（I)化合物的晶型I，其特征为，在衍射角2Θ为（a)7.3°处 显示X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为75;在衍射角2Θ为（b) 10.0°处显示 X-射线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为15;在衍射角2Θ为（c)14.5°处显示X-射 线衍射峰，所述峰具有的谱线相对强度为100;在衍射角2 Θ为（d)23.4°处显示X-射线衍 射峰，所述峰具有的谱线相对强度为10。3. 如权利要求1所述的式（I)化合物的晶型I，其特征为，在衍射角2Θ为7.3°， 14. 5°处显示具有谱线相对强度为20或以上的X-射线衍射谱线，分别对应的相对峰强度 为：75，100〇4. 如权利要求1所述的式（I)化合物的晶型I，其特征为，在衍射角2 Θ位于7. 3°， 10. 0°，14. 5°，21.8°，23. 4°，29. 2°处显示具有谱线相对强度为10或以上的X-射线衍 射谱线，分别对应的相对峰强度为：75,15,100,13,10,14。5. 如权利要求1所述的式⑴化合物的晶型I，其特征为，所述晶型I的XRD衍射图谱 如图1所示。6. 如权利要求1-5中任意一项所述的式（I)化合物的晶型I，其特征为，其以有关物质 在99. 5%以上的形式存在。7. 如权利要求1-5中任意一项所述的式（I)化合物的晶型I，其特征为，其X-射线衍 射图中每个相应峰的相对峰强度不偏离权利要求4中所述相对峰强度20%以上。8. 制备根据权利要求1-7中任意一项所述的式（I)化合物的晶型I的方法，包括将 5_三氟甲基_2'-脱氧尿苷加入丙酮中，加热回流，滴加醚类试剂后在30-70Γ环境中搅拌 析晶，干燥后得目标产物。9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述醚类试剂选自异丙醚。
【专利摘要】本发明公开了曲氟尿苷的新晶型及其制备方法。具体地，本发明涉及式(I)所示5-三氟甲基-2ˊ-脱氧尿苷的新晶型及其制备方法，其中所述晶型的X射线粉末衍射图的特征峰以2θ(2θ±0.2°)表示位于(a)7.3°、(b)10.0°、(c)14.5°、(d)23.4°处。该晶型性质稳定，可重复性好，适合药物开发。
【IPC分类】C07H1/06, C07H19/073
【公开号】CN105175467
【申请号】
【发明人】武华周, 杜祖银, 李孝壁, 李辉
【申请人】江苏豪森药业股份有限公司, 连云港宏创药业有限公司
【公开日】2015年12月23日
【申请日】2015年6月11日