一种锆催化剂及其制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于不对称催化合成技术领域，设及一种手性（1S，2S)-环己二-(2-径基-芳基甲基)胺衍生物为配体的错配合物为催化剂，制备α-径基-0-酬酸醋化合物的方法。 技术背景
[0002] -些具有光学活性的α-径基-β-酬酸醋化合物是重要的结构单元，广泛的存在于 天然产物，作为中间体用于制备药物、农药和精细化工品。制备手性α-径基-β-酬酸醋化合 物最理想、简便、快捷的方法就是对映选择性的催化氧化β-酬酸醋化合物。Davis在1981年 首次报道了使用Davis试剂获得手性α-径基-β-二幾基化合物的方法（Tetrahedron Lett. 1981，22，4385-4388)，但是该方法操作繁琐，反应条件较为苛刻，使用过量的手性氧 化剂，成本较高，不适合生产应用。
[0003] 近年来，科研工作者们报道了大量的不对称合成手性α-径基-β-酬酸醋化合物的 方法。包括1 )金属配合物；2)有机催化。对于有机催化，文献W0 03/0 400 8 3及 J.化g.化em. 2004，69，8165-8167公开了用金鸡纳生物碱及其衍生物为有机催化剂，有机过 氧化物为氧化剂，制备手性α-径基-β-二幾基化合物的一种方法，其中氧化产物收率一般为 80-90 %，对应选择性一般为50-80 % ee。我们课题组自主开发的芳氧氨基醇类催化剂 (Tetrahe 化 on. 2012,38,7973-7977)，二祗类生物碱高乌甲素（Synlett. 2009,16,2659-2662)也有较好的催化效果，然而，运些方法反应时间长，对映选择性不是十分理想。而金属 配合物方面，文献(Proc.化tl. Acad. Sci.U.S.A. 2004,101,5810-5814)首次报道了酒石酸 衍生的手性配体与四价Ti配位的金属络合物;近些年Feng课题组报道的酒石酸衍生物与Mg 配位的络合物为催化剂(Adv. Syn化.Ca化1.2013，355，1924-1930);Che报道的salen配体与 化形成的配合物为催化剂(化em. Commun. 2014，50，7870-7873)也能获得一些较好的结果。 但是，运些方法应用的氧化剂一般为结构复杂的氮杂氧杂环丙烷。运些因素限制了上述两 类方法的应用。对于制备手性α-径基-β-酬酸醋化合物，仍然需要改进更加经济的制备方 法。因此，本发明提供了 一个制备手性α-径基-β-酬酸醋化合物的改进方法。
【发明内容】
[0004] 本发明要解决的技术问题是提供一种手性（1S，2S)-环己二-(2-径基-芳基甲基） 胺衍生物为配体的错配合物为催化剂，在氧化剂作用下，催化β-酬酸醋化合物（m)不对称 径基化，制备α-径基-β-酬酸醋化合物(IV)的方法。
[0005] 本发明的技术方案如下：
[0006] 一种使用手性（1S，2S)-环己二-(2-径基-芳基甲基)胺衍生物为配体的错催化剂 制备手性α-径基-β-酬酸醋化合物的方法，其特征制备过程如下：
[0007] 将手性（1S，2S)-环己二-(2-径基-芳基甲基)胺衍生物为配体的错配合物为催化 剂，β-酬酸醋化合物和氧化剂置于惰性溶剂中反应制得手性α-径基-β-酬酸醋化合物;反应 溫度为0~100°c;催化剂用量为β-酬酸醋化合物的0.5~50mol%;氧化剂用量为β-酬酸醋 化合物的100~2000mol%。
[000引（1S，2S)-环己二-(2-径基-芳基甲基)胺衍生物为配体的错配合物如下式
[0009]
[0010] 在运方法中配合物可W选自错的醇盐为配合物如，异丙醇错(IV )、下醇错(IV )、叔 下醇错(IV)或乙酷丙酬错(IV)。
[0011] 特别优选错配合物为乙酷丙酬错(IV)。
[0012] 错配合物包括错和式Π 的配体：
[0013]
[0014] 其中，（1S，2S)-环己二-(2-径基-芳基甲基)胺为连接链。
[001引 Rs，Rs各自独立地选自面素、N02、氯基、C2-C偏基、C5-C6环烷基、C2-C8烷氧基、金刚 烷基、苯环、五元芳杂环、六元芳杂环、1-糞基;η取0-4。
[0016] 其中式Π 中每个苯环具有相邻于和对位于-0Η官能团的Rs或R6取代基。
[0017] 特别优选的配合物包括错和式Π a配体的配合物：
[001 引
[0019] 特别优选Rs为叔下基，R6为1-糞基。
[0020] 式na配体的制备方法可W用本领域已知的通用方法制备，如Schemel所示方法。 注意，流程一是Rs和R6相同时的合成路线。
[0021 ]流程一
[0022]
[0023] 流程二是Rs和R6不同时的合成路线。
[0024] 流程二
[0025]
[0026] Schemel.式Ea配体的制备方法
[0027] β-酬酸醋化合物如下式虹，手性α-径基-β-酬酸醋化合物如下式IV: [002引
[0029] Ri为氨原子、面素、烷基、烷氧基、环烷基；
[0030] R2为氨原子、面素、烷基、烷氧基、环烷基；
[0031] R3为氨原子、面素、烷基、烷氧基、环烷基；
[0032] R4为烷基、环烷基、芳环、苄基；
[0033] η取 1 或2。
[0034]
[0035] 'V'表示化合物的手性中屯、。
[0036] 其中氧化剂过氧化氨;烷基过氧化物包括过氧化尿素、叔下基过氧化氨、过氧化氨 异丙苯、新戊基过氧化氨;过氧酸包括间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸。其中优选氧化剂为过氧 化氨异丙苯、叔下基过氧化氨。最优氧化剂为过氧化氨异丙苯。氧化剂用量为β-酬酸醋化合 物的100~2000mol%，其中优选的比例为150~500mol%。
[0037] 所述的惰性溶剂包括，氯仿、四氯化碳、二氯甲烧、漠甲烧、二漠甲烧、1,2-二氯乙 烧等面代控;苯、甲苯、对二甲苯、邻二甲苯或均Ξ甲苯等芳香控;正己烧、正庚烧、环己烧、 正十二烧、石油酸(60°C~90°C)等烧控。优选的溶剂为石油酸、正己烧、对二甲苯和均Ξ甲 苯低极性溶剂。
[0038] 反应溫度在0~100°C内进行，优选的为25°C~60°C。
[0039] 本发明的效果和益处是使用易于合成、价格低、性质稳定的（IS, 2S)-环己二-(2-径基-芳基甲基)胺衍生物为配体的错配合物为催化剂，可有效的制备手性α-径基-β-酬酸 醋化合物，得到非常高的收率和很好的对映选择性。操作简单，反应条件溫和，成本低，适合 工业规模生产。
【附图说明】
[0040] 图1是(2S)-6-甲氧基-2，3-二氨-2-径基-1-氧代-1Η-巧-2-簇酸甲醋手性HLPC图。
[0041] 图2是外消旋的6-甲氧基-2,3-二氨-2-径基-1-氧代-1H-巧-2-簇酸甲醋手性HLPC 图。
【具体实施方式】
[0042] 下面结合技术方案详细叙述本发明的具体实施例。
[0043] 实施例1制备（1S，2S)-1，2-二（（4,6-二苯基)苯酪-2-甲基胺基)-环己烧(式na， Rs，R6为苯基）
[0044] 称取（1S，2S)-1，2-环己二胺2.28g(20mmol)溶于lOOmL甲醇中，取2-径基-3,5-二 苯基-苯甲醒10.96g(40mmol)溶于50mLTHF中，在室溫下慢慢滴加到体系中之后，加入体系 至回流反应3小时，体系变成黄色溶液。随后，体系冷却至室溫，分批加入棚氨化钢3.08g (SOmmol)之后，在室溫下反应1小时。向体系加入50mL水和lOOmL二氯甲烧，分液，水层用二 氯甲烧30血X 2萃取，合并二氯甲烧分别用水和饱和食盐水50血X 3洗，无水硫酸钢干燥。过 滤，减压旋蒸除去溶剂，残留的固体用石油酸/乙酸乙醋= 8/1重结晶，得到白色固体 12.23g，收率97%。lHNMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.52(m，8H)，7.47(d，J = 2.3Hz，2H)，7.43-7.32(m，12H)，7.22(d J = 2.3Hz，2H), 4.18(d，J= 13.8Hz，2H), 4.03(dJ= 13.8Hz，2H), 2.58-2.52(m，2H)，2.25-2.18(m，2H)，1.76-1.71(m，2H)，1.30-1.23(m，4H).i3c 匪R (126MHz，CDCl3)δ 154.41,140.84,138.21,132.45,129.59,129.37,128.72,128.69， 128.13,126.95,126.67,126.57,126.38,123.59,60.04,50.00,30.49,24.19.
[0045] 实施例2制备（IS, 2S)-1，2-二（（4,6-二（1-糞基））苯酪-2-甲基胺基)-环己烧试 na，R日，R6为1-糞基）
[0046] 称取（1S，2S)-1，2-环己二胺 1.71g(l5mmo 1)溶于 1 OOmL甲醇中，取2-径基-3，5-二 苯基-苯甲醒11.22g(30mmol)溶于50mLTHF中，在室溫下慢慢滴加到体系中之后，加入体系 至回流反应3小时，体系变成黄色溶液。随后，体系冷却至室溫，分批加入棚氨化钢2.31g (eOmmol)之后，在室溫下反应1小时。向体系加入50mL水和lOOmL二氯甲烧，分液，水层用二 氯甲烧30血X 2萃取，合并二氯甲烧分别用水和饱和食盐水50血X 3洗，无水硫酸钢干燥。过 滤，减压旋蒸除去溶剂，残留的固体用石油酸/乙酸乙醋= 10/1重结晶，得到白色固体 11.84g，收率95%。lHNMR(500MHz，CDCl3)δ8.05(d，J = 8.2,2H)，7.88(d，J = 8.1Hz，2H)， 7.85-7.71(m，細），7.53-7.32(m，18H)，7.22-7.18(m，2H)，4.39-3.90(m，4H)，2.68-2.46(m， 2H) ,2.28-2.13(m，2H),1.75-1.66(m，2H),1.32-1.17(m，4H). 1化醒R(126MHz，CDCl3)5 154.57,139.74,133.89,133.66,133.61,132.74,131.98,131.73,131.48,129.68,128.30， 128.24,127.91,127.69,127.63,127.30,127.05,126.46,126.10,125.99,125.82,125.73, 125.69,125.65,125.46,123.04,60.02,49.89,49.69,30.46,30.21,29.80,24.18.
[0047] 实施例3制备（15,25)-2-((3,5-二叔下基-2-径基苯亚甲基)氨基)环己烧-1-胺盐 酸盐
[004引称取（1S，2S)-1，2-环己二胺5.7g(50mmol)溶于甲醇lOOmL中，用移液管量取 4.17mL(50mmol)浓盐酸，在冰浴中慢慢滴加，滴加完成后继续揽拌30分钟。随后，称取3，5-二叔下基-2-径基-苯甲醒11.7g (50mmo 1)溶于50mLTHF，在冰浴条件在慢慢滴加(不短于50 分钟），之后体系升至室溫反应35分钟后停止反应。减压除去溶剂，向残留物加入50mL甲醇， 减压抽滤。真空干燥，得到黄色固体17.9g，收率98%。
[0049] 实施例4制备2-(((lS，2S)-2-氨基环己基)胺甲基)-4,6-二叔下基苯酪
[0050] 取（15,25)-2-((3,5-二叔下基-2-径基苯亚甲基)氨基)环己烧-1-胺盐酸盐14.7邑 (40mmol)溶于75mL甲醇和8mL冰乙酸，在冰浴条件下分批加入棚氨化钢3.04g(80mmol)之 后，体系升至室溫反应2小时。加入lOOmL水和lOOmL二氯甲烧，分液，水层用二氯甲烧30血X 2萃取，合并二氯甲烧层，分别用水和饱和食盐水50mLX3洗，无水硫酸钢干燥。过滤，减压旋 蒸除去溶剂，残留