用于去神经支配的方法、装置以及药剂的制作方法
【专利说明】用于去神经支配的方法、装置以及药剂
[00011 本申请是2011年1月26日递交的申请号为201180006941.0,发明名称为"用于去神 经支配的方法、装置以及药剂"的分案申请。
[0002] 本申请要求了2010年1月26日提交的美国临时申请案序列号61/336,838的权益， 该美国临时申请通过引用结合在此。
【背景技术】
[0003] 血管或其他身体通路可以用于通入身体的多个部分以将药剂递送到血管壁中的 靶位点。举例来说，肾动脉可以用作通入路径以将治疗剂递送到这些肾神经，这些肾神经在 这些肾动脉的壁内延伸。然而，要想充分精确地将治疗剂递送到这些肾神经可能很难。一种 方法是使用该药剂"淹没"肾动脉圆周周围的整个区域。此方法使用的药剂大于必需量，并 且可能对患者或周围组织有毒性。此外，毒性问题还会明显限制对杀死神经的特定治疗剂 的选择以及提供有效治疗的能力。
[0004] 需要的是对实现所希望的治疗反应所必需的量的药剂进行局部地递送同时降低 对周围组织的损伤或损害的一种途径。还需要的是更加精确地将药剂递送到血管壁内的靶 位点的一种途径，以及对过量的药剂进行去除或中和以降低潜在毒性作用或血管伤害的一 种途径。
[0005] 神经的去神经支配可以用于管理高血压、充血性心脏衰竭、末期肾病、以及其他病 状。肾神经的射频(RF)切除已经实行过并且往往缺乏精细控制，并且可能引起对相邻组织 (如构成血管壁的内皮衬里血管和平滑肌)的无意损害，从而导致血管损伤或闭塞。
[0006] 需要的是用于肾去神经支配的多种方法、装置、以及药剂，这些方法、装置以及药 剂提供的对该去神经支配过程的控制高于RF切除或快速注射，以及用于受控制的递送和后 续的中和以减少血管闭塞、痉挛或其他组织损伤的适当化学作用。
【发明内容】
[0007] 在此描述了一种用于将一种药剂靶向性递送到多个肾神经靶位点的装置。这些肾 神经靶位点是在一个肾动脉的壁内。这些肾神经靶位点与以下各项有相关联，即：（1)相对 于该肾动脉的一个开口的多个纵向位置，（2)相对于该肾动脉的一个圆周的多个径向位置， 以及(3)相对于该肾动脉的一个内壁的多种深度。
[0008] 该装置包含一个导管和一个递送元件，该递送元件可滑动地连接到于该导管上。 该递送元件被配置成至少部分地定位在该肾动脉之内。该递送元件包含多个递送点，这些 递送点被连接到该递送元件上。该递送元件具有一种收回的配置，其中这些递送点被收回。 该递送元件具有一种展开的配置，其中这些递送点能够穿入该肾动脉的内壁并且将该药剂 实质上同时地递送到这些肾神经靶位点上。
[0009] 这些递送点以一种模式来配置的，该模式与这些肾神经靶位点的这些纵向位置、 径向位置以及深度相对应。
【附图说明】
[0010]图IA示出了腹主动脉、肾动脉、肾神经以及肾的正视图。图IB示出了一个肾动脉RA 和多个肾神经RN的剖视图。
[0011 ]图2A-2H示出了一种递送装置的不同实施方案。
[0012]图3A-3G示出了一种递送装置的不同实施方案。
[0013]图4A示出了一种具有一个不透射辐射标示物的递送装置。
[0014]图4B示出了一种具有多个深度标记的递送装置。图4C示出了一种具有一个超声波 传感器的递送装置。图4D示出了一种具有一个超声装置的递送装置。图4E示出了一种具有 一个观测装置的递送装置。图4F示出了一种具有一个深度控制器的递送装置。
[0015] 图5A示出了一种具有多个冲洗口的递送装置。图5B示出了一种具有双气球的递送 装置。
[0016] 图6示出了一种具有一个闭合的反馈回路的递送系统。
[0017] 图7A示出了一种药物洗脱支架。图7B示出了一种随时间释放的药剂。
[0018] 图8A-8H示出了使用递送装置100的一种方法的一个实施方案。
[0019]图9A-9E示出了使用递送装置1000的一种方法的一个实施方案。
[0020] 图IOA示出了定量时间内由数种药剂引起的细胞死亡的量。
[0021] 图IOB示出了由数种药剂引起的细胞死亡的量与时间的关系。
【具体实施方式】
[0022] 在此描述了提供暂时性和永久性神经阻断的多种方法、装置、药剂、以及递送方 法，这些方法、装置、药剂以及递送方法在特定位点对神经系统进行去神经支配，并且杀死 神经细胞以治疗疾病。在此描述了多种递送系统和药剂，这些递送系统和药剂提供特定位 点的治疗和控制这样使得控制作用被限于局部并且可以随时间加以调整来中断或调节神 经反应以及上调或下调器官功能。还以使这些药剂靶向神经物质或对神经物质具有亲和力 的方式对这些药剂进行配制。药剂还可以按时间依赖性的释放配置来递送，该配置将以持 续方式集中治疗所希望的神经物质，同时降低对周围组织和相关功能的负面作用并且保护 血管衬里和周围组织。药剂还可以组合递送或依次递送以提供药剂对靶向的神经物质的增 强的生物利用度或生物活性。一些神经调节剂在通过使用机械、热、电、磁、电磁、低温或其 他能量形式的方法递送以提供更高能量输入、生物利用度、穿透、热或化学活性时将具有较 强作用。
[0023] 已使用不同的药剂、化学物质、蛋白质以及毒素来提供暂时性神经阻断。这些药剂 中有一些，包括位点1钠通道阻断剂，如河豚毒素(TTX)、蛤蛛毒素(STX)、脱氨甲酰基蛤蛛毒 素、类香草素(vanilloid)、以及新蛤蚌毒素(neosaxitoxin)，被用作局部麻醉调配物。其他 药剂，如利多卡因（Iidocaine)可以用作暂时性神经阻断药剂，而芋螺毒素也可以提供暂时 性神经阻断。尚不知能够提供神经阻断的其他药剂是影响肌肉收缩力的药物，如强心苷，这 些药物已用于治疗充血性心脏衰竭和心律不整，并且最近已鉴别出霍米德(hoiamide)展现 了影响肌肉收缩力的特性。这些药剂对于实现暂时性神经阻断是有用的，并且在过量或与 影响肌肉收缩力的药剂组合时，实现了长期神经阻断并且增强了神经细胞损伤。要求用于 实现永久性神经阻断、去神经支配和/或神经调节以控制身体功能(如心率、高血压、代谢功 能、疼痛、关节炎等)的多种装置、药剂和/或控制方法。另外，需要能够永久地削弱神经细胞 的功能或确切地杀死神经细胞并且诱导细胞凋亡，从而影响神经传导路径的多种化合物或 多种药剂。药剂的实例是神经毒素，如河豚毒素、血清毒素、ω-芋螺毒素；神经性毒剂 (nerve agent)，如有机磷酸盐、萨林(sarin)、以及其他药剂;针对神经生长激素(如神经生 长因子(NGF)，为神经妥乐平(neurotropin)家族的典型成员）的诘抗剂抗体;过量或与影响 肌肉收缩力的药物组合的兴奋性氨基酸，如谷氨酸盐和软骨藻酸。过量浓度的一种以上通 道阻断剂（如锂、卡马西平、以及维拉帕米)或一种以上这些通道阻断剂的组合可以用于促 进神经细胞死亡。
[0024] 用于递送位点特异性的去神经支配药剂的装置要求对靶位置、组织深度、以及神 经物质的位置进行精确控制。这类方法和装置可包含多个导管，这些导管与空心注射口或 涂有药剂的实心伸出物以及定位结构（如可充气式气球或自膨胀式弹簧样结构)整合在一 起，采用最小侵袭性的介入术中使用的标准的基于导管的递送和展开方法。在一种方法中， 由如弹簧钢、镍钛等材料形成的机械膨胀式装置、自膨胀式装置或编织的结构可以置于在 所希望的位点处，并且在适当的位置被活化或释放，以允许按预定模式将药剂递送到在离 管腔表面特定深度处的沿动脉壁的离散的不相邻位点，神经物质存在于这些特定深度处或 神经信号路径位于这些特定深度处。这些膨胀式装置可以允许在治疗过程中进行灌注，并 且还可以用于提供一个停止或转位机构以向使用者提供离主动脉开口预定长度的治疗。
[0025] 这些装置还可以是具有将药剂灌注或注射到组织或一个血管的壁中的实心伸出 物的气球，或管和注射器递送方法。可以使用一种编织的结构来将一个递送导管锚固并且 帮助将该递送导管固定在一个血管（如肾动脉）中并且将药剂实质上同时地递送到沿该动 脉的一或多个位点。这些用于递送的位点的深度、线性间距以及圆周间距对在保持血管结 构（内皮细胞、内膜、以及中膜)和功能，同时降低由施加热、RF或其他形式的能量引起的对 易损的血管衬里的损伤的同时实现所谢昂的治疗作用来说很重要。另外，该编织的结构可 以由在低膨胀压力下适应于血管以定位用于药剂递送的伸出物同时降低内皮剥脱的材料 构造。该编织的结构还可以包含在去神经支配过程中非阻塞性功能(在肾动脉的情况下，血 流灌注;或在肝中，胆汁分泌)的特征。
[0026] 其他递送系统可以包含由生物可降解或涂布过的非生物可降解的装置(如具有伸 出结构（实心伸出物或管）的支架）制成的气球和可植入系统以用于递送会影响神经阻断 和/或控制神经信号传导同时治疗动脉粥样硬化疾病等的神经的去神经支配药物或分子。 可以在递送系统中增加超声或其他形式的机械搅拌以进一步辅助并且增强进入外膜中的 药剂递送、扩散以及活动。
[0027] 其他递送方法可以包括局部化治疗，该局部化治疗将药剂包装在一种可以调节药 剂的递送速率或对药剂的半衰期有影响的递送介质中，同时降低对周围组织的影响。这类 配置可以包含从具有特定衰变速率和递送特征曲线(profile)的生物可降解的聚合物或水 凝胶和流体释放的随时间释放的微球。神经纤维再生的潜在性也可以通过能够持续杀死或 阻断随时间再生的神经纤维的随时间释放的系统来解决。
[0028] 为了更精确地定位靶神经物质，可以与用于递送疗法的递送系统组合使用不同诊 断装置。这类成像手段包括电脑断层摄影（CT)、磁共振成像（magnetic-resonance imaging，MRI)、透视检查、或超声波。超声可以是外部的或内部引导的，并且可以使用不同 药剂，如超声波造影剂或超声波微泡剂来辅助对神经物质、其位置以及用于去神经支配的 位点进行成像。超声可以测量血管壁厚度和递送装置的安置以确保准确递送。不同于血管 造影术，超声、还能够对斑块进行成像并且帮助确定接触到神经物质所需的穿透深度。举例 来说，在健康的动脉中，主要存在于血管壁的外膜区中的神经元位于离血管的内部管腔约 2-3毫米处。当患病时，此距离的增加量为斑块的厚度。动脉粥样硬化斑块通常是沿血管的 圆周和长度不均匀分布的。超声引导的成像可以帮助定位用于去神经支配的靶位置。
[0029]电解剖标测和MRI方法也可以用于鉴别靶位置并且递送药剂。在电解剖标测中，使 用与外部电磁场连接的标测传感器来对导电路径以及血管和组织周围的神经元信号活动 进行标测。外部（线圈磁体)和内部(基于导管的线圈)MRI成像方法也可以用来对神经物质 和神经信号活动进行标测。
[0030]递送这些药剂的另一方面是降低对周围组织和器官的有害作用。所描述的递送系 统和方法可以包含一个中和剂冲洗系统，该中和剂冲洗系统使任何超出所希望的递送位点 的药剂或任何不结合靶位点内的靶神经元的药剂失活。为了提供此控制和中和剂功能，递 送系统可以包含双隔离气球，其中药剂在气球或系统之间进行递送，这些气球或系统在药 剂递送过程中或之后抽吸或中和任何过量材料或流体。聚合物递送系统还可以合并有利用 用于实现程序化失活或破坏的包衣(如氧化剂等)通过预定方式或在预定时间内使残余药 剂失活或破坏残余药剂的材料。作为替代方案，递送的药剂可以配制在一种随时间释放的 材料中，当该材料被展开时，未结合的药剂即被肾冲洗。
[0031] 图IA示出了腹主动脉AA、肾动脉RA、肾神经RN以及肾K的正视图。这些肾神经在该 肾动脉的壁内纵向延伸。图IB示出了肾动脉RA和肾神经RN的剖视图。
[0032] 在此描述了用于将一种药剂局部靶向性递送到这些肾神经的不同递送装置。这些 递送装置被定位在肾动脉中并且穿透进入肾动脉的壁以便将该药剂递送到这些肾神经。这 些递送装置可以用于根据以下三个参数