一种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于医药技术领域，涉及一种抗感染药物制剂及其制备方法，具体涉及一 种头孢羟氨苄颗粒制剂及其制备方法。 【背景技术】[0002] 头孢羟氨苄，化学名为(6R，7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基）乙酰氨 基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环「4.2.01辛-2-烯-2-甲酸一水合物，具有下式所示的结构：
[0003] O
[0004] 头孢羟氨苄为半合成的第一代口服头孢菌素，具有较强的抗革兰氏阳性菌作用及 一定的抗革兰氏阴性菌作用，对青霉素酶较稳定，且过敏反应较少。具有口服吸收好、抗菌 力强、耐酶、疗效高，血药浓度维持时间长和毒性低，半衰期长且不受食物影响和副作用少 等特点。临床上广泛用于治疗呼吸道、泌尿道、口腔和皮肤软组织等部位的敏感菌感染。
[0005] 由于头孢羟氨苄具有上述优点，在国内外应用非常广泛，1984年进入我国市场后， 市场销量逐年上升，现已成为临床应用最广泛的口服抗感染药之一。目前国内上市的头孢 羟氨苄制剂有颗粒剂、分散片、片剂、胶囊等剂型，但由于现有的头孢羟氨苄原料在高温高 湿等条件下不稳定，易吸湿降解，从而造成制剂产品的质量稳定性较差，不利于长期存放， 给临床使用中的安全性带来隐患。
【发明内容】
[0006] 本发明的发明目的在于提供一种稳定性显著增强、生物利用度明显提高的头孢羟 氨苄颗粒制剂。
[0007] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
[0008] -种头孢羟氨苄颗粒制剂，所述头孢羟氨苄颗粒制剂包括以下重量份的组分:头 孢羟氨苄100、蔗糖780~820、β-环状糊精1~3、蔗糖硬脂酸酯0.5~1.5、10%聚维酮1(30的 30%乙醇溶液70~80 ;其中，所述头孢羟氨苄，其X-射线粉末衍射图在2Θ为4.27 ±0.2°、 8·52±0·2°、17·13±0·2°、19·92±0·2°、20·52±0·2°、21·44±0·2°、23·87±0·2°、25.09 ±0.2°、25.85±0.2°、29.02±0.2°处有特征峰;其差示扫描热量分析图在189至190°C的范 围内有最大吸收峰。
[0009] 进一步的，上述头孢轻氨节颗粒制剂，所述头孢轻氨节由以下方法制备：
[0010] (1)将头孢羟氨苄粗品溶于四氢呋喃与水的混合溶剂A中，滴加氨水调PH值7.6-8.2；
[0011] (2)过滤，向滤液中滴加醋酸调PH值为6.5-7.0,然后缓慢滴加2-丁酮与氯仿的混 合溶剂B，边加边搅拌；
[0012] (3)降温至-10 °C~5 °C，结晶，养晶；
[0013 ] ⑷过滤，得固体，在30 °C~40 °C减压干燥2~4小时，即得头孢羟氨苄。
[0014]优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂，所述步骤(1)中，头孢羟氨苄粗品与混合溶剂A 的重量:体积比为Ig: 6-10mL;所述混合溶剂A中四氢呋喃与水的体积比为1:2。
[0015]优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂，所述步骤(2)中，所述混合溶剂B的体积为混合 溶剂A体积的0.4倍，其中2-丁酮与氯仿的体积比为1:0.3;搅拌转速为15-25转/分。
[0016] 优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂，所述步骤(3)中，养晶时间为2~6小时。
[0017] -种上述头孢羟氨苄颗粒制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0018] (1)原辅料准备:蔗糖120目粉碎，按处方量称取主辅料；
[0019] (2)粘合剂的制备：先配制30%乙醇溶液，然后倒入盛有聚维酮K30的容器中，搅 匀，制得10%聚维酮K30的30%乙醇溶液;将β-环状糊精用乙醇溶解，加入到粘合剂中，搅拌 均匀，备用；
[0020] (3)制粒:依次投入头孢羟氨苄、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，预混;加入制备好的粘合剂， 湿混制软材，18目罗底制粒；
[0021] (4)干燥整粒:通热风，干燥出料;用18目罗底整粒；
[0022] (5)筛分:用震荡筛筛取颗粒，上层筛用16目筛网，下层筛用40目筛网;对筛分出的 细粉需要重新制粒、干燥、整粒并筛分;然后将筛分出的颗粒放入混合机中混合；
[0023] (6)颗粒分装:将上述颗粒装入复合膜袋中，得头孢羟氨苄颗粒制剂。
[0024] 优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂的制备方法，步骤(3)的预混时间为1~2分钟， 湿混时间为8~12分钟。
[0025] 优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂的制备方法，步骤(4)的进风温度70°C~80°C。 [0026]优选的，上述头孢羟氨苄颗粒制剂的制备方法，步骤（5)的混合时间为20~25分 钟。
[0027] 本发明通过选择结晶溶剂、控制结晶条件，制备出了一种与现有技术不同的头孢 羟氨苄，该头孢羟氨苄的X-射线粉末衍射图（见附图1)、差示扫描热量分析图（见图2)与现 有技术不同。由于该头孢羟氨苄具有优良的药学特性，其制备的颗粒制剂不仅在高温(60 °C )、高湿(75% ±5%RH)和强光(4500 ±500LX)条件下杂质含量无显著改变，从而使药物制 剂的稳定性大大提高;而且药动学实验结果也表明，与市售头孢羟氨苄颗粒制剂相比，本发 明头孢羟氨苄颗粒制剂的生物利用度还得到了显著提高。
【附图说明】
[0028] 图1为本发明实施例1制备的头孢羟氨苄的X-射线粉末衍射图谱。
[0029] 图2为本发明实施例1制备的头孢羟氨苄的差示扫描热量分析图谱。
【具体实施方式】
[0030] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0031] 实施例1本发明头孢羟氨苄的制备
[0032] (1)将头孢羟氨苄粗品100g溶于800ml体积比1: 2的四氢呋喃与水的混合溶剂A中， 滴加氨水调PH值8.0;
[0033] (2)过滤，向滤液中滴加醋酸调PH值为6.8,然后缓慢滴加320ml体积比为1:0.3的 2_丁酮与氯仿的混合溶剂B，边加边搅拌，搅拌转速为20转/分；
[0034] (3)降温至5 °C，结晶，养晶4小时；
[0035] (4)过滤，得固体，在35°C减压干燥燥3小时，即得头孢羟氨苄97.92g。
[0036] 本实施例制备得到的头孢羟氨苄使用Cu-Κα射线测量得到的X-射线粉末衍射图在 29为4.27±0.2。、8.52±0.2。、17.13±0.2。、19.92±0.2。、20.52±0.2。、21.44±0.2。、 23·87±0·2°、25·09±0·2°、25·85±0·2°、29.02±0.2°处有特征峰，如图1所示；其父-射线 粉末衍射图其差示扫描热量分析图在189至190 °C的范围内有最大吸收峰，如图2所示。高效 液相色谱测定其纯度为99.99 %。
[0037] 实施例2本发明头孢羟氨苄的制备
[0038] (1)将头孢羟氨苄粗品100g溶于600mL体积比1: 2的四氢呋喃与水的混合溶剂A中， 滴加氨水调PH值至8.2;
[0039] (2)过滤，向滤液中滴加醋酸调PH值为7.0，然后缓慢滴加240ml体积比为1:0.3的 2-丁酮与氯仿的混合溶剂B，边加边搅拌，搅拌转速为15转/分；
[0040] (3)降温至-HTC，结晶，养晶2小时；
[0041] (4)过滤，得固体，在30°C减压干燥2小时，即得头孢羟氨苄97.31mg。
[0042] 本实施例制备得到的头孢羟氨苄的X-射线粉末衍射图、差示扫描热量分析图同实 施例1，高效液相色谱测定其纯度为99.97%。
[0043] 实施例3本发明头孢羟氨苄的制备
[0044] (1)将头孢羟氨苄粗品100g溶于1000 mL体积比1: 2的四氢呋喃与水的混合溶剂A 中，滴加氨水调PH值至7.6;
[0045] (2)过滤，向滤液中滴加醋酸调PH值为6.5，然后缓慢滴加400ml体积比为1:0.3的 2_丁酮与氯仿的混合溶剂B，边加边搅拌，搅拌转速为25转/分；
[0046] (3)降温至(TC，结晶，养晶6小时；
[0047] (4)过滤，得固体，在40 °C减压干燥4小时，即得头孢羟氨苄96.27mg。
[0048] 本实施例制备得到的头孢羟氨苄的X-射线粉末衍射图、差示扫描热量分析图同实 施例1，高效液相色谱测定其纯度为99.95%。
[0049] 实施例4本发明头孢羟氨苄颗粒制剂的制备
[0050] 处方:实施例1方法制备的头孢羟氨苄125g、蔗糖1000 gj-环状糊精2.5g、蔗糖硬 脂酸酯1.0 g、I〇%聚维酮K30的30%乙醇溶液87.5g;
[0051] 制备：
[0052] (1)原辅料准备:蔗糖120目粉碎，按处方量称取主辅料；
[0053] (2)粘合剂的制备：先配制30 %乙醇溶液，然后倒入盛有聚维酮K30的容器中，搅 匀，制得10%聚维酮K30的30%乙醇溶液;将β-环状糊精用乙醇溶解，加入到粘合剂中，搅拌 均匀，备用；
[0054] (3)制粒:依次投入头孢羟氨苄、蔗糖、蔗糖硬脂酸酯，预混1~2分钟；加入制备好 的粘合剂，湿混8~12分钟制软材，18目罗底制粒；
[0055] (4)干燥整粒:通70°C~80°C热风，干燥出料;用18目罗底整粒；
[0056] (5)筛分:用震荡筛筛取颗粒，上层筛用16目筛网，下层筛用40目筛网;对筛分出的 细