一种合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及泊沙康唑中间体合成技术领域，具体设计一种合成1-(1-氯甲基乙烯 基)-2,4-二氟苯的方法。
【背景技术】
[0002] 泊沙康唑(化学名：4-[4-[4-[4-[[(3R，5R)-5-(2,4-二氟苯基)-5-(l，2,4-三唑-1-基甲基)氧杂戊环-3-基]甲氧基]苯基]哌嗪-1-基]苯基]-2-[(2S，3S)-2-羟基戊-3-基]-1，2,4_三唑-3-酮，英文名:Posaconazole)，结构式如下式所示：
[0004] 由美国先灵葆雅公司研制，2006年9月美国Π )Α批准上市，是一种高亲脂性广谱三 唑类抗真菌药。商品名为Noxafil(诺科飞），口服混悬剂，主要用于预防十三岁及以上患者 侵入式曲霉菌和念珠菌感染，以及治疗口咽部念珠菌感染和对氟康唑和伏立康唑耐药的口 咽部念珠菌感染。
[0005] 1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯是合成泊沙康唑的中间体，其结构式如下式所 示：
[0007]欧洲专利EP 2789610(A1)、世界专利WO 2011144653(A1)、W0 2011144656(A1)以 及TO 2011144657(A1)均公开了由1，3-二氟苯合成该中间体的方法，如下式所示：
[0008]
[0009]该方法要用到价格昂贵的三甲基氯甲基硅烷类物质，导致1-α-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯生产成本高。另外，该方法中还要用到格氏反应。该反应需要无水无氧条件，难 于操作，不易实现工业化生产。
【发明内容】
[0010]本发明针对上述现有技术的不足，提供一种不使用价格昂贵的三甲基氯甲基硅 烷、制备成本低，不采用格氏反应、无需无水无氧条件、易于操作、易实现工业化生产，且后 处理简单，操作简便的合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯的方法。
[0011] 为了解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：一种合成1-(1-氯甲基乙烯 基)-2，4-二氟苯的方法，该合成方法的步骤包括：
[0012] (1)将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯在5~-5 °C下混合均匀，然后边搅拌边分批 加入催化剂，加完后室温下反应6-10小时;然后反应体系升温到50-70°C继续反应2-4小时； 反应完毕后，在5~-5°C下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷作 为萃取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烷层，然后依次用饱和NaHC0 3溶液、水、饱和食 盐水分别洗涤一次;获得的有机层用无水Na2S04干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烷后得油 状广物1-氯-2-(2，4_二氣苯基)_3_丙醇；
[0013] (2)将步骤（1)制备的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中， 加热回流10-16小时;反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水Na2S〇4干燥后过滤，滤液减 压蒸馏除掉氯苯后得油状目标产物1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4_二氟苯。
[0014]上述一种合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2,4-二氟苯的方法，合成路径为：
[0016] 本发明步骤(1)中3-氯-1，2-丙二醇、1，3_二氟苯和催化剂的摩尔比为：1~1.2:1: 1~1.2;优选为1:1:1;催化剂可以是三氯化铝、氯化锌、三氯化铁等路易斯酸中的一种，也 可以是浓硫酸。
[0017] 本发明步骤（1)分批加入催化剂可以分为4-6批加入，该操作可以有效防止反应混 合物过于粘稠，难以搅拌等问题的出现。
[0018] 本发明步骤(1)中盐酸溶液为2mol/l浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量以3-氯-1， 2_丙二醇计，3-氯-1，2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml (即100ml盐 酸溶液对应〇 · 05-0 · 2mol的3-氯-1，2-丙二醇），优选为0 · lmol/100ml。
[0019] 本发明步骤（1)中每次二氯甲烷的萃取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5:3,优选 为2:3，比如，如果采用了300ml，2mol/l浓度的盐酸溶液，则后续二氯甲烧每次的萃取量为 200ml〇
[0020] 本发明步骤(2)中，1-氯-2_(2,4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾的摩尔比为1:1一 1.5,优选为1:1. 1。
[0021] 本发明步骤(2)中，1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15_ 0.30mol/300ml(即 300ml 氯苯对应加入 0.15-0.30111〇1的1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇）； 优选为 〇.2mol/300ml。
[0022] 本发明的优点和有益效果：
[0023] 1.本发明首次采用将3-氯-1，2-丙二醇与1，3_二氟苯作为原料，分两步制备出合 成泊沙康唑的中间体--1_(1_氯甲基乙烯基)_2,4_二氟苯；制备过程既不米用价格昂贵 的三甲基氯甲基硅烷类物质，从而充分降低了生产成本；而且制备工艺更为温和、易于操 作，没有传统工艺格氏反应需要的无水无氧条件，更加易于操作，容易实现工业化生产。
[0024] 2.本发明制备的产物，后处理简单，仅仅需要洗涤、干燥、减压蒸馏，即可获得最终 产物，收率高。
【具体实施方式】
[0025] 下面通过实施例进一步详细描述本发明，但本发明不仅仅局限于以下实施例。
[0026] 实施例1
[0027] 1、将3-氯-1，2-丙二醇（33.168,0.30111〇1)与1，3-二氟苯（34.238,0.30111〇1)在0 1€ 下混合均匀后边搅拌边分5批共加入三氯化铝（40.00g，0.30mol)，加完后室温下反应8小 时，然后升温到60°C继续反应3小时。反应完毕后在0°C下将混合物小心加入到300ml浓度为 2mol/l的盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次200ml，合并二氯甲烷层，用饱 和NaHC03溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水Na 2S〇4干燥后过滤，旋转蒸发除 掉二氯甲烷后得油状产物1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇50.83g(0.25mol)，产率82%。
[0028] 2、将 1-氯-2-(2,4-二氟苯基）-3-丙醇41.32g((K20mol)，硫酸氢钾29.96g (0.22mol)加入到300ml氯苯中，加热回流14小时。反应完毕后氯苯层水洗至中性，无水 Na2S04干燥后过滤，减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基）-2,4_二氟苯 32.06g(0.17mol)，产率 85%。
[0029] 实施例2
[0030] 1、将3-氯-1，2-丙二醇（26.538,0.24111〇1)与1，3-二氟苯（22.828,0.20111〇1)在0 1€ 下混合均匀后边搅拌边分4批共加入三氯化铁(0.24mol)，加完后室温下反应8小时，然后升 温到60 °C继续反应3小时。反应完毕后在0°C下将混合物小心加入到200ml浓度为2mol/l的 盐酸溶液中，搅拌均匀后用二氯甲烷萃取三次，每次130ml，合并二氯甲烷层，用饱和NaHC0 3 溶液、水、饱和食盐水分别洗涤一次。有机层用无水Na2S04干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲 烷后得油状产物1-氯-2-(2,4-二氟苯基)-3-丙醇33.06 8，（0.16111〇1)，产率80%。
[0031] 2、将1-氯-2-(2,4-二氟苯基）-3-丙醇41.328(0.20!11〇1)，硫酸氢钾29.96 8 (0.22mol)，加入到200ml氯苯中，加热回流14小时。反应完毕后氯苯层水洗至中性，无水 Na2S04干燥后过滤，减压蒸馏除掉氯苯后得油状产物1-(1-氯甲基乙烯基）-2,4_二氟苯 31.68g(0.17mol)，产率 84%。
[0032]从上述实施例可知，本发明的方法反应产物易于操作，后处理简单，易于工业化生 产。
【主权项】
1. 一种合成1-(1-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于:合成步骤包括： (1) 将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氣苯在5~-5°C下混合均匀，然后边揽拌边分批加入 催化剂，加完后室溫下反应6-10小时；反然后应体系升溫到50-70°C继续反应2-4小时;反应 完毕后，在5~-5°C下将反应体系混合物加入到盐酸溶液中，揽拌均匀后用二氯甲烧作为萃 取剂萃取3-5次，合并每次萃取的二氯甲烧层，然后依次用饱和化肥化溶液、水、饱和食盐水 分别洗涂一次;获得的有机层用无水化2S化干燥后过滤，旋转蒸发除掉二氯甲烧后得油状产 物1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇； (2) 将步骤（1)制备的1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇与硫酸氨钟加入到氯苯中，加热 回流10-16小时;反应完毕后氯苯层水洗至中性，然后用无水化2S化干燥后过滤，滤液减压蒸 馈除掉氯苯后得油状目标产物1-(1-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯。2. 根据权利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 合成路径为：3. 根据权利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步骤(1)中3-氯-1,2-丙二醇、1,3-二氣苯和催化剂的摩尔比为1~1.2:1:1~1.2;催化剂分 为4-6批加入。4. 根据权利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步骤（1)中盐酸溶液为2m〇Vl浓度的盐酸溶液，盐酸溶液的用量W3-氯-1,2-丙二醇计，3-氯-1，2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为0.05-0.2mol/100ml。5. 根据权利要求4所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 盐酸溶液的用量W3-氯-1,2-丙二醇计，3-氯-1,2-丙二醇在盐酸溶液中的摩尔浓度为 0.1mol/lOOmlo6. 根据权利要求1所述的合成1-(1-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步骤（1)中的催化剂为=氯化侣、氯化锋、=氯化铁或浓硫酸中的一种;每次二氯甲烧的萃 取量与盐酸溶液的体积比为1.5-2.5: 3。7. 根据权利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步骤(2)中1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇与硫酸氨钟的摩尔比为1:1-1.5。8. 根据权利要求7所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步骤(2)中1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇与硫酸氨钟的摩尔比为1:1.1。9. 根据权利要求1所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步骤(2)中1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.15-0.30mol/300ml。10. 根据权利要求9所述的合成I-Q-氯甲基乙締基)-2,4-二氣苯的方法，其特征在于： 步骤(2)中1-氯-2-(2,4-二氣苯基)-3-丙醇在氯苯中的摩尔浓度为0.2mol/300ml。
【专利摘要】一种合成1-(1-氯甲基乙烯基)-2，4-二氟苯的方法，步骤包括：将3-氯-1，2-丙二醇与1，3-二氟苯混合、加催化剂，室温反应6-10h、升温50-70℃反应2-4h；在5～-5℃下将混合物加入到盐酸溶液中搅拌均匀用二氯甲烷作为萃取剂萃取3-5次，萃取液用饱和NaHCO3溶液、水、饱和食盐水洗涤一次；无水Na2SO4干燥过滤，蒸发二氯甲烷得1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇；1-氯-2-(2，4-二氟苯基)-3-丙醇与硫酸氢钾加入到氯苯中，加热回流10-16h；水洗至中性用无水Na2SO4干燥后过滤，蒸馏得目标产物；合成路径为：。
【IPC分类】C07C25/24, C07C17/35
【公开号】CN105646137
【申请号】
【发明人】骆成才, 危凤, 库拉里
【申请人】宁波新凯生物科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2016年1月14日