抗肿瘤药物美法仑的合成工艺的制作方法
【专利说明】 抗肿瘤药物美法仑的合成工艺
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技术领域
[0002]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺。
[0003]
【背景技术】
[0004]美法仑为抗肿瘤药，对多发性骨髓瘤有明显疗效，也适用于卵巢癌。在目前抗肿瘤药物美法仑的合成工艺中，工艺流程不易于实施，生成的抗肿瘤药物美法仑成品纯度低，反应物单程转化率低，制作工序复杂，生产效率低而且成本造价高，不适合大规模生产。
[0005]
【发明内容】
[0006]为了克服现有技术领域存在的上述技术问题，本发明的目的在于，提供一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，本发明不仅制作工序简单、提高工作效率，而且生成的抗肿瘤药物美法仑产品纯度大，适合工业化生产。
[0007]本发明提供的抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，包括以下步骤:
(1)酯化反应:将原料L-4-硝基苯丙氨酸和无水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；
(2)氨基保护反应:用溶剂和三乙胺溶解步骤(I)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应，所得反应液依次用盐酸溶液和水洗涤来分出有机相，干燥有机相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；
(3)还原反应:用溶剂溶解步骤(2)所得产物，得到的混合溶液置入反应器中，向反应器中加入催化剂后，再通入氢气反应，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；
(4)羟乙基化反应:用醋酸溶液溶解步骤(3)所得产物，得到的混合溶液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中未反应的环氧乙烷除去，向其中加入氯仿进行萃取，分出氯仿层，水洗并干燥氯仿层，得到4-[双(2-羟乙基)_氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酉旨；
(5)氯化反应:用溶剂溶解步骤(4)得到的产物，向所得溶液中加入氯化剂进行反应，得到4_[双(2-氯乙基)-氨基]-N_叔丁氧撰基-L-苯丙氨酸乙酯；
(6)脱保护反应:将步骤(5)所得产物与盐酸溶液混合，所得的混合溶液加热回流进行反应，得到的反应液用烃类溶剂或酯类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗，再用活性碳脱色至无色，调节所得溶液的PH值在3?4后过滤，得到4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固体，即美法仑。
本发明提供的抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其有益效果在于，克服了现有技术制备抗肿瘤药物美法仑工艺过程中工序较多，工作量大的问题，提高了工作效率；提高了反应物的单程转化率和生成物的产率。
[0008]
【具体实施方式】
[0009]下面结合一个实施例，对本发明提供的抗肿瘤药物美法仑的合成工艺进行详细的说明。
实施例
[0010]本实施例的抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，包括以下步骤:
(1)酯化反应:将原料L-4-硝基苯丙氨酸和无水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；
(2)氨基保护反应:用溶剂和三乙胺溶解步骤(I)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应，所得反应液依次用盐酸溶液和水洗涤来分出有机相，干燥有机相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯；
(3)还原反应:用溶剂溶解步骤(2)所得产物，得到的混合溶液置入反应器中，向反应器中加入催化剂后，再通入氢气反应，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯；
(4)羟乙基化反应:用醋酸溶液溶解步骤(3)所得产物，得到的混合溶液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中未反应的环氧乙烷除去，向其中加入氯仿进行萃取，分出氯仿层，水洗并干燥氯仿层，得到4-[双(2-羟乙基)_氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酉旨；
(5)氯化反应:用溶剂溶解步骤(4)得到的产物，向所得溶液中加入氯化剂进行反应，得到4_[双(2-氯乙基)-氨基]-N_叔丁氧撰基-L-苯丙氨酸乙酯；
(6)脱保护反应:将步骤(5)所得产物与盐酸溶液混合，所得的混合溶液加热回流进行反应，得到的反应液用烃类溶剂或酯类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗，再用活性碳脱色至无色，调节所得溶液的PH值在3后过滤，得到4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固体，即美法仑。
抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，无需繁琐的反应后处理，工序简单可行，而且对环境友好无污染，反应条件温和，实现了产品的工业化生产。
【主权项】
1.一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，其特征在于:所述方法包括以下步骤: (1)酯化反应:将原料L-4-硝基苯丙氨酸和无水乙醇混合，向得到的原料混合物中加入氯化剂，加热回流进行反应，得到L-4-硝基苯丙氨酸乙酯； (2)氨基保护反应:用溶剂和三乙胺溶解步骤(I)得到的L-4-硝基苯丙氨酸乙酯，向所得的反应溶液中加入二碳酸二叔丁酯进行反应，所得反应液依次用盐酸溶液和水洗涤来分出有机相，干燥有机相，得到N-叔丁氧羰基-L-4-硝基苯丙氨酸乙酯； (3)还原反应:用溶剂溶解步骤(2)所得产物，得到的混合溶液置入反应器中，向反应器中加入催化剂后，再通入氢气反应，得到的N-叔丁氧羰基-L-4-氨基苯丙氨酸乙酯； (4)羟乙基化反应:用醋酸溶液溶解步骤(3)所得产物，得到的混合溶液中加入环氧乙烷进行反应，再将所得反应液中未反应的环氧乙烷除去，向其中加入氯仿进行萃取，分出氯仿层，水洗并干燥氯仿层，得到4-[双(2-羟乙基)_氨基]-N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸乙酉旨； (5)氯化反应:用溶剂溶解步骤(4)得到的产物，向所得溶液中加入氯化剂进行反应，得到4_[双(2-氯乙基)-氨基]-N_叔丁氧撰基-L-苯丙氨酸乙酯； (6)脱保护反应:将步骤(5)所得产物与盐酸溶液混合，所得的混合溶液加热回流进行反应，得到的反应液用烃类溶剂或酯类溶剂或烃类和酯类的混合溶剂洗，再用活性碳脱色至无色，调节所得溶液的PH值在3?4后过滤，得到4-[双(2-氯乙基)-氨基]-L-苯丙氨酸固体，即美法仑。
【专利摘要】本发明公开了一种抗肿瘤药物美法仑的合成工艺，包括以下步骤：(1)酯化反应；(2)氨基保护反应；(3)还原反应；(4)羟乙基化反应；(5)氯化反应；(6)脱保护反应。本发明采用氯化剂和无水乙醇保护羧基，二碳酸二叔丁酯保护氨基，再经加氢还原、羟乙基化、氯化、盐酸溶液水解得到美法仑。此发明具有成本低、反应条件温和、毒性低、工艺操作方便、收率高以及适合工业化生产的优点。
【IPC分类】C07C227/20, C07C227/18, C07C229/42
【公开号】CN105646258
【申请号】
【发明人】张晶
【申请人】青岛首泰农业科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月10日