高纯度4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物，具体涉及药物制备，尤其涉及一种高纯度4-( 丁氨基）-苯甲 酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 4-( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐，临床上主要用于粘膜表面麻 醉、传导阻滞麻醉、硬膜外麻醉和蛛网膜下腔麻醉；也用于眼科表面麻醉，优点是不损伤角 膜上皮，不升高眼内压，作用迅速，1~3分钟即生效。该产品作为注射给药的药物，用药的 安全性尤为重要，因此制备出高纯度、低杂质的产品成为国内外制药企业关注的重点。但 是，由于现有产品在溶液状态下不稳定，例如当pH = 7时，120度灭菌lOmin盐酸丁卡因即 分解50%以上。因此，盐酸丁卡因水针剂从50年代至今均为医院自配制剂使用。另外，盐 酸丁卡因水针剂不稳定，宜新鲜配制使用，不适合制药厂大规模生产。
[0003] 4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐现有的生产工艺过程：
[0004] 在反应锅内投入盐酸丁卡因粗品、纯化水；缓慢加热锅内温度55~60°C，保温 30min ；
[0005] 中和：稍冷，慢慢滴入30%液碱，控制滴加温度50~55°C滴加终点pH值7~11 ;
[0006] 成盐：向反应锅内投入乙醇，开启搅拌，常温下慢慢滴入30%盐酸，控制终点pH值 3~6,放入专用塑料桶内，自然冷却至室温，送入冷库于0~5°C冷却结晶过夜；
[0007] 结晶完毕，甩滤，将盐酸丁卡因重结晶品倒入离心机内，甩滤15min，滤饼用乙醇洗 涤，出料，得到盐酸丁卡因重结晶品（潮品）；
[0008] 在溶解锅内投入批全量盐酸丁卡因重结晶品，乙醇；搅拌，缓慢加热至锅内温度 55~60°C，保温30min ;待盐酸丁卡因重结晶品全溶后，加入活性炭，继续加热升温，回流脱 色30min ;趁热过滤，脱色液压入结晶桶，自然冷却至室温，送入冷库于0~5°C冷却结晶过 夜；
[0009] 将结晶桶从冷库内移出，将物料甩滤；滤饼用冰乙醇洗涤，得4_( 丁氨基）_苯甲 酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐精品（潮品）。干燥：70-80°C干燥4小时。得到4-( 丁氨 基）_苯甲酸-2_(二甲氨基）乙酯盐酸盐（盐酸丁卡因）结晶产品纯度95.0%-97.0%。
[0010] 但是，由于现有方法制得的产品在溶液状态下不稳定，例如当pH = 7时，120度灭 菌lOmin盐酸丁卡因即分解50%以上。因此，盐酸丁卡因水针剂从50年代至今均为医院 自配制剂使用。另外，盐酸丁卡因水针剂不稳定，宜新鲜配制使用，不适合制药厂大规模生 产。而且，盐酸丁卡因在液体状态下，时间越长分解越多，温度越高分解越快，在有氢离子、 氢氧根离子存在下分解速度呈成倍的增长，产生的杂质含量高，不利于临床用药的安全性， 因此，需要改进产品的质量，提高纯度。且原工艺使用的时间长，成本能耗高，不利于工业化 大规模生产。
【发明内容】
[0011] 本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计操作简单，低成本， 适于生产高纯度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐（盐酸丁卡因）的精制 方法。
[0012] 本发明方法以4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐粗品为原料，与 氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠任何一种碱液中和得4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙 酯（丁卡因），经溶解脱色后，再与氯化氢成盐，结晶后得到高纯度的4-( 丁氨基）-苯甲 酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐。产品的纯度为99.0%-100.0%。
[0013] 本发明方法包括下列步骤：
[0014] (1)中和：
[0015] 反应锅内投入4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐粗品，纯化水（用 量为4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐粗品的5~8倍W/W)，冷却降温； 滴入液碱，滴加终点pH值7~11 ;甩滤，滤饼用冰水洗涤，甩干；
[0016] (2)溶解脱色：
[0017] 反应锅内投入乙醇（用量为4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐 粗品的1. 1~1.5倍W/W)，把上步物料溶于乙醇中，加药用炭（用量为4-( 丁氨基）-苯甲 酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐粗品的1 %~5% W/W)，搅拌脱色，压滤至成盐锅中；
[0018] (3)成盐：
[0019] 向脱色液中滴加氯化氢/乙醇溶液（氯化氢/乙醇=1 : 1V/V)，控制溶液终点pH 值3. 0~6. 0 ;将料液放入结晶桶内，送入冷库结晶-8~-20°C过夜；甩滤，干燥（50~60°C 干燥3-5小时）得高纯度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐成品。
[0020] 本发明所述高纯度4-(丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐的制备方法， 所述步骤（1)滴加液碱温度为〇~10°c ;所述液碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠的水溶 液（液碱的浓度5-10%W/W);碱与4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐粗品 的摩尔比为1. 05-1. 1 :1。
[0021] 本发明制备方法所述步骤（2)所述乙醇（用量为4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲 氨基）乙酯盐酸盐粗品1. 1~1. 5倍W/W);搅拌脱色的温度为5~15°C。
[0022] 本发明制备方法所述步骤（3)所述滴加氯化氢/乙醇溶液时，温度为5~15°C，终 点pH值3. 0~6. 0,结晶温度-8~-20°C。
[0023] 本发明制备方法所述步骤（3)氯化氢与4-( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙 酯盐酸盐粗品的摩尔比为1. 05-1. 1。
[0024] 本发明制备方法简便，操作步骤少，所需设备简单；原料易得，产品质量好、纯度 高，杂质含量低，产品安全性高，适于工业大规模生产，有较大的应用价值。
【具体实施方式】
[0025] 实施例1制备高纯度4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐
[0026] (1)中和
[0027] 在反应锅内投入100kg4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐粗品、 600kg纯化水，搅拌；降温至锅内温度0°C ;滴入10%氢氧化钠水溶液140kg，控制滴加温度 〇°C，滴加终点pH值9,滴加完毕甩滤，滤饼用冰水浸没洗涤，甩干；
[0028] (2)脱色
[0029] 反应锅内投入110kg乙醇，把上步物料溶于乙醇中，加0. 5kg药用炭，10°C条件下 搅拌脱色20min，经钛棒过滤器（5微米孔径）压滤至成盐锅中；
[0030] (3)成盐
[0031] 10°C下慢慢滴入氯化氢/乙醇溶液76kg，控制终点pH值3. 0,滴加时间lh ;送入 冷库于_8°C结晶过夜；甩滤，50~60°C干燥4小时，得到4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲 氨基）乙酯盐酸盐结晶产品76kg，纯度为99. 9%。
[0032] 实施例2制备高纯度4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐
[0033] (1)中和
[0034] 在反应锅内投入100kg4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐粗品、 600kg纯化水，搅拌；降温至锅内温度5°C ;滴入5%氢氧化钾水溶液196kg，控制滴加温度 5°C，滴加终点pH值7,滴加完毕；甩滤，滤饼用冰水浸没洗涤，甩干；
[0035] (2)脱色
[0036] 反应锅内投入110kg乙醇，开启搅拌，把上步物料溶于乙醇中，加0.5kg药用炭， 15°C搅拌脱色15min，经钛棒过滤器（5微米孔径）压滤至成盐锅中；
[0037] (3)成盐
[0038] 15°C下慢慢滴入氯化氢/乙醇溶液约76kg，控制终点pH值4. 8,滴加时间lh，；送 入冷库于-10°C结晶过夜；甩滤，50~60°C干燥5小时，得到4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二 甲氨基）乙酯盐酸盐结晶产品75kg，纯度为99. 9%。
[0039] 实施例3制备高纯度4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐
[0040] (1)中和
[0041] 在反应锅内投入100kg4_( 丁氨基）_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐（盐酸 丁卡因）粗品、600kg纯化水，搅拌；开夹套冰水，降温至锅内温度10°C;滴入10%碳酸钠水 溶液370kg，控制滴加温度10°C，滴加终点pH值11，滴加完毕甩滤，滤饼用冰水浸没洗涤，甩 干；
[0042] (2)脱色
[0043] 反应锅内投入110kg乙醇，开启搅拌，把上步物料溶于乙醇中，加0.5kg药用炭， 5°C条件下搅拌脱色20min，经钛棒过滤器（5微米孔径）压滤至成盐锅中；
[0044] (3)成盐
[0045] 5°C下慢慢滴入氯化氢/乙醇溶液约76kg，控制终点pH值6. 0 ;送入冷库于_20°C 结晶过夜；甩滤，60~70°C干燥3小时，得到4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐 酸盐结晶产品72kg，纯度为100. 0%
[0046] 实例1-3有关物质检查结果：
[0047]
[0048] 上表结果显示本发明方法下制备的产品杂质均符合《中国药典》2010年版质量 标准及公司内控质量标准（对氨基苯甲酸< 0.05%、对丁氨基苯甲酸< 0. 1%、其他杂质 彡0· 2%、总杂质彡0· 5% )范围内。
[0049] 而在原工艺条件下制得的产品杂质情况如下表：
[0050]
[0051] 上表结果显示本发明方法下制备的产品杂质均超出了标准范围。
[0052] 实施例4制备同实施例1。
[0053] 实施例5制备同实施例2。
[0054] 实施例6制备同实施例3。
[0055] 上述实施例4-6制备的4-( 丁氨基）