_苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐均符合 《中国药典》2010年版质量标准及公司内控质量标准.（见下列）
[0056] 盐酸丁卡因
[0057] Yansuan Dingkayin
[0058] Tetracaine Hydrochloride
[0059]
[0060] C15H24N202 · HC1 300. 83
[0061] 本品为4-( 丁氨基）苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐，按干燥品计算，含 C15H24N202 · HC1 不得少于 99. 0%。
[0062] 【性状】本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦，有麻舌感。
[0063] 本品在水中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中不溶。
[0064] 熔点本品的熔点（附录VI C)为147~150°C。
[0065] 【鉴别】⑴取本品约0. lg，加 5%醋酸钠溶液10ml溶解后，加 25%硫氰酸铵溶液 lml，即析出白色结晶；滤过，结晶用水洗涤，在80°C干燥，依法测定（附录VI C)，熔点约为 131。。。
[0066] (2)取本品约40mg，加水2ml溶解后，加硝酸3ml，即显黄色。
[0067] (3)本品的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致（附录IV C)。
[0068] (4)本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录III)。
[0069] 【检查】酸度取本品，加水溶解并稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依次测定 VIH)，PH 值应为 4. 5 ~6. 5。
[0070] 溶液的澄清度与颜色取本品1. Og，加水10ml溶解后，溶液应澄清无色；如显混浊， 与1号浊度标准液（附录IX B)比较，不得更浓。
[0071] 有关物质（1)取本品，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中含50mg的溶 液，作为供试品溶液。另取对丁氨基苯甲酸对照品，精密称定，加甲醇溶液定量稀释制成每 lml中含0. 10mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（附录V B)试验，吸取上述两种 溶液各5 μ 1，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷-甲醇-异丙胺（98:7:2)为展 开剂，展开，凉干，置紫外光灯（254nm)下检视。供试品溶液如显杂质斑点，其颜色与对照品 溶液的主斑点比较，不得更深。
[0072] 有关物质（2)精密称定本品100mg，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇 匀，制成每lml中约含lmg的供试品溶液；精密量取lml，置10ml量瓶中，加水稀释至刻度， 摇匀；精密量取lml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，制成每lml中约含1 yg的对 照溶液。照高效液相色谱法（附录V D)试验，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐 缓冲液为流动相A、乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱，检测波长为300nm。精密称定盐 酸丁卡因对照品、对氨基苯甲酸对照品、对丁氨基苯甲酸对照品各l〇mg，置200ml量瓶中， 加乙腈-水（20:80)溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取lml，置10ml量瓶中，加乙腈-水 (20:80)稀释至刻度，摇勾，制成每lml中各约含5μ1的混合溶液，作为系统适用性试验溶 液。取系统适用性试验溶液10 μ 1注入液相色谱仪，记录色谱图，盐酸丁卡因峰与对丁氨基 苯甲酸峰之间的分离度应大于5. 0 ;理论塔板数按盐酸丁卡因峰计算不低于2000。
[0073]
[0074] 取对照溶液10 μ 1，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约 为满量程的20% ;再精密量取供试品溶液和对照溶液各10 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录 色谱图。供试品溶液如有杂质峰，对氨基苯甲酸峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0. 5 倍（0.05% );对丁氨基苯甲酸按校正后的峰面积计算（校正因子0.6)不得大于对照溶液 主峰面积（0. 1 % )，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的2倍（0. 2% )，各杂 质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的5倍（0. 5% )。
[0075] 易炭化物取本品0· 50g，依法检查（附录W 0)，与橙黄色3号标准比色液（附录 IX A第一法）比较，不得更深。
[0076] 干燥失重取本品，与105°C干燥至恒重，减失重量不得过1. 0% (附录VID L)。
[0077] 炽灼残渣取本品1. 0g，依法检查（附录W N)遗留残渣不得过0. 1 %。
[0078] 重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录WH第二法），含重金属不得 过百万分之十。
[0079] 残留溶剂
[0080] 色谱条件与系统适用性试验以DB-624毛细管柱为色谱柱；进样器温度为190°C ; 检测器温度为210°C ;载气为氮气；流量为1. 75ml/min ;不分流；程序升温，初始温度36°C， 维持16min，以每分钟20°C的速率升温至180°C，维持lOmin。
[0081] 测定法精密称取乙醇0.25g，置于10ml量瓶中，加二甲基亚砜稀释到刻度，摇匀； 精密量取lml，置50ml量瓶中，加二甲基亚砜稀释到刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密称取 本品1. 0g，置10ml量瓶中，加二甲基亚砜溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液。分别取对 照品溶液及供试品溶液各1 μ 1，直接进样。照气相色谱法（附录V E)测定。记录色谱图。 按外标法以峰面积计算。含乙醇不得过0.5%。
[0082] 细菌内毒素取本品，依法检查（附录XIΕ)，每lmg盐酸丁卡因中含内毒素的量应小 于 0· 70EU。
[0083] 【含量测定】取本品约0· 25g，精密称定，加乙醇50ml振摇使溶解，加0· Olmol/L 盐酸溶液5ml，摇匀，照电位滴定法（附录VEA)，用氢氧化钠滴定液（0. lmol/L)滴定，两个 突跃点体积的差作为滴定体积。每lml氢氧化钠滴定液（0. lmol/L)相当于30. 08mg的 C15H24N202 · HC1。
[0084] 【类别】局麻药。
[0085] 【贮藏】密封保存。
[0086] 【制剂】注射用盐酸丁卡因
[0087] 实施例4-6盐酸丁卡因成品检验结果：
[0088]
[0090] 实施例4-6按液相色谱法检测的有关物质结果统计表
[0091]
[0092] 上述实施例4-6制备的盐酸利丁卡因均符合《中国药典》2010年版质量标准及公 司内控质量标准，且杂质水平控制在非常低的范围内。
【主权项】
1. 高纯度4-(丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐的制备方法，其特征在于， 该方法包括下列步骤： ⑴中和： 反应锅内投入4- ( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐粗品，纯化水，冷却降 温至0~10°C ;滴入液碱，滴加终点pH值7~11 ;甩滤，滤饼用冰水洗涤，甩干； (2) 溶解脱色： 反应锅内投入乙醇，把上步物料溶于乙醇中，加药用炭，搅拌脱色，压滤至成盐锅中； (3) 成盐： 向脱色液中滴加氯化氢/乙醇溶液，控制溶液终点pH值3. 0~6. 0 ;将料液放入结晶 桶内，送入冷库结晶-8~-20°C过夜；甩滤，干燥得高纯度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲 氨基）乙酯盐酸盐成品。2. 根据权利要求1所述高纯度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐的 制备方法，其特征在于步骤（1)所述纯化水用量为4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基） 乙酯盐酸盐粗品的5~8倍W/W ;液碱为氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠的水溶液，液碱的浓 度为5-10% W/W ;碱与4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐粗品的摩尔比为 1. 05-1. 1 :1 ;滴加液碱温度为0~10°C。3. 根据权利要求1所述高纯度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐的制 备方法，其特征在于步骤（2)所述乙醇用量为4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯 盐酸盐粗品的1. 1~1. 5倍W/W ;药用炭用量为4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙 酯盐酸盐粗品的1%~5% W/W ;搅拌脱色的温度为5~15°C。4. 根据权利要求1所述高纯度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐的制 备方法，其特征在于步骤（3)所述氯化氢/乙醇溶液的比例为1 :1V/V，滴加氯化氢/乙醇 溶液时，温度为5~15°C，终点pH值3. 0~6. 0,结晶温度-8~-20°C ;干燥为50~60°C 干燥3-5小时。5. 根据权利要求1所述高纯度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐的制 备方法，其特征在于所述步骤（3)氯化氢与4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐 酸盐粗品的摩尔比为1. 05-1. 1。6. 根据权利要求1所述高纯度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙酯盐酸盐的制 备方法，其特征在于所述步骤（3)制得的高纯度4-( 丁氨基）-苯甲酸-2-(二甲氨基）乙 酯盐酸盐纯度为99. 0 % -100. 0 %。
【专利摘要】本发明提供了一种高纯度4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐(盐酸丁卡因)的制备方法，以4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐粗品为原料，与氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钠任何一种碱液中和得4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯(丁卡因),经溶解脱色后，再与氯化氢成盐，结晶后得到高纯度的4-(丁氨基)-苯甲酸-2-(二甲氨基)乙酯盐酸盐。本发明制备方法简便，操作步骤少，所需设备简单；原料易得，产品质量好、纯度高(99.0％-101.0％)，杂质含量低，产品安全性高，适于工业大规模生产，有较大的应用价值。
【IPC分类】C07C229/60, C07C227/40
【公开号】CN105646259
【申请号】
【发明人】金卫东, 王燕
【申请人】上海朝晖药业有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月18日