用于生产1,3,3-三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1-烯的方法
【专利说明】用于生产1,3,3-三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1- 烯的方法
[00011 本申请是申请日为2012年06月14日，申请号为201280031269.5,发明名称为"用于 生产1，3，3_三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1-烯的方法"的发明专利申请的分案 申请。
[0002] 本发明涉及用于生产1，3,3_三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1-烯的改 善方法，以及上述化合物以异构方式高度富集的形式并且涉及这些化合物在有机合成中的 用途、尤其在形成用于合成维生素 A或β-胡萝卜素或其他类胡萝卜素(例如角黄素、玉米黄质 或虾青素）的中间体(结构单元）的过程中的用途。特别要提到的是这种新化合物可用作维 生素 Α的合成的起始材料。
[0003] 维生素 A是用于许多应用的重要成分。维生素 A在整个机体的多种功能中起作用， 例如视觉过程、基因转录、免疫功能、骨代谢、血细胞生成、皮肤与细胞健康和抗氧化功能。 由于维生素 A(以及其衍生物)的重要性和其合成的复杂性，一直需要有改善的生产方法。
[0005] 1，3，3-三甲基-2-( 3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1-烯(式（I)的化合物)在有机合 成中是一种重要的化合物。式（I)的化合物用于例如中间体的合成中，这些中间体用于维生 素 A或β-胡萝卜素的合成中。
[0007] G.Ohloff等已经证明通过化合物（II)的脱水来合成式（I)的化合物不是一件容易 的事，因为在典型的（酸性)脱水条件(使用例如对甲苯磺酸、高氯酸或甲酸）下发现化合物 (II)形成环化产物(A'）和（B'）（Κ ·Η· Schulte-Elte，T .Umiker，G · Ohloff，Helv · Chim. Acta 1980,63,284-292)。
[0009] GB1034189描述了通过3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)戊-1-炔-3-醇（式 (II)的化合物）的脱水来生产式（I)的化合物的方法，该方法使用磷酸铝，并且在230°C至 250°C范围内的温度下和在20mmHg(2666.45Pa)的减压。在这些条件下，以70%的产率获得 产物。获得了 1，3,3_三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1-烯，作为异构体的混合物 使用。
[0011] 本发明的目的是找到用于生产式（I)的化合物的方法的替代性反应，其不需要高 温、减压和大量铝盐，此目的是减少废物形成、能量消耗并增加时空产率。
[0012] 令人惊奇地发现，与现有技术相比，通过使用特定类型的催化剂并在更低温度、大 气压强下以及在催化条件下处理，以更高的产率获得了式(I)的化合物。
[0013] 因此，本发明涉及通过3-甲基-5-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)戊-1-炔-3-醇(式 (II)的化合物）的脱水来生产1，3,3_三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1-烯(式（I) 的化合物）的改善的新方法，其特征在于使用至少一种硫醇盐桥联的二钌络合物作为催化 剂。
[0014] 通常，反应温度在40 °C和100 °C之间、优选地50 °C和80 °C之间。根据本发明的方法 在环境压强下进行。在根据本发明的方法中，使用硫醇盐桥联的二钌络合物作为催化剂。也 可以使用这种催化剂的混合物。优选地，使用包含[(C 5(CH3)5)RuCl(y2-SMe)2Ru(C 5(CH3)5) Cl]和弱配位阴离子的催化剂体系。弱配位阴离子是四氟硼酸根、六氟磷酸根、四氯铝酸根、 高氯酸根、四-[3,5_双(三氟甲基）苯基]硼酸根(BAr F)、甲基铝氧烷(ΜΑ0)、三氟甲磺酸根、 三氟甲磺酰亚胺。
[0015] 所用的二舒络合物与弱配位离子的比例为1: 〇. 9至1:3、优选地1:0.95至1: 2。相对 于起始材料(式(I)的化合物），以1:200至1:10的比例使用钌催化剂。
[0016] 根据本发明的方法在溶剂中进行。通常使用无水溶剂(或溶剂的混合物）。合适的 溶剂是极性或非极性的非质子传递溶剂，例如醚类诸如THF、甲基THF、MTBE，酯类诸如乙酸 乙酯，或1，2_二氯乙烷或二氯甲烷。
[0017] 如上所述方法的另一个惊人的效果是，它得到具有大量过量(大于85%)的（z)-l， 3，3-三甲基-2- (3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1 -烯的式（I)产物，其为式（la)的化合物
[0019] 可以去除副产物（如E-异构体），以获得高度富集的Z-异构体。这可以通过使用公 知的纯化方法诸如柱色谱法来进行。
[0020] 本发明还涉及新化合物。式（la)的化合物（（z)-l，3,3-三甲基-2-(3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1-烯)是新的。因此，本发明还涉及式（la)的化合物。
[0022] 可以通过任何常用的分析方法诸如NMR、GC、HPLC或TLC来测定(Z)-l，3,3-三甲基-2- (3-甲基戊-2-烯-4-炔基)环己-1 -烯的结构或纯度。
[0023] 式(la)的新化合物的分析数据如下：
[0025] 1H-NMR(300MHz，CDCl3):S[pp m]=0.99(s，6H，CH3，H12+H13)，1.42(m，2H，CH2，H2)， 1.55(m，2H，CH 2，H3)，l .58(s，3H，CH3，H14)，1.85(s，3H，CH3，H15)，l .90(t，J = 6.3Hz，2H， CH2，H4)，2.99(d，J=6.8Hz，2H，CH2，H7)，3.16(s，lH，CH，Hll)，5.61(t，lH，CH，6.8Hz，H8)。
[0026] 13C-NMR(300MHz，CDCl3)J[pp m] = 19.5(C3)，19.8(C14)，22.7(C15)，28.2(C12+ C13)，30.1(C7)，33.0(C4)，35.0(C1)，39.8(C2)，80.9(C11)，84.9(C10)，115.5(C9)，128.7 (C5)，135.3(C6)，140.3(C8) 〇
[0027] GC(如实施例1中所述）：如(1&) = 8.85分钟。
[0028] HPLC(如实施例1中所述）：如(1&) = 5.59分钟。
[0029] TLC(Si02,环己烷 / 乙酸乙酯 9:1，茴香醛）：Rf(Ib)=0.67。
[0030] 例如根据Rey等人在Tetrahedron Letters 1993，34(39)，p ·6293-6296所述的方 法，可以合成(Z)_l，3,3_二甲基_2_(3_甲基戊_2_稀_4_炔基)环己-1-稀的（E)_构型，即式 (lb)的化合物。
[0032] 式(lb)的化合物的分析数据总结如下：
[0033] iH-NMRUOOMHz，CDC13): δ [ppm] =0.96(s，6H，2x CH3，H12+H13)，1.40-1.44(m，2H， CH2，H2)，1.53(s，3H，CH3，H14)，1.55-1.61(m，2H，CH2，H3)，1.84(d，J=1.4Hz，3H，CH 3，H15)， 1.92(t，J = 6.0Hz，2H，CH2，H4)，2.74(s，lH，CH，Hll)，2.78(d，J = 6.8Hz，2H，CH2，H7)，5.80 (td，J = 6.8Hz，J = 1.4Hz，lH，CH，H8)。
[0034] 13C-Mffi(300MHz，CDCl3):S[pp m] = 17.1(C15)，19.5(C3)，19.8(C14)，27.8(C7)， 28.2(2C，C12+C13)，33.0(C4)，34.9(C1)，39.7(C2)，73.1(C11)，87.1(C10)，115.1(C9)， 128.8(C5)，135.2(C6)，141.0(C8)。
[0035] GC(如实施例1中所述）：tR(Ib) = 9.26分钟。
[0036] HPLC(如实施例1中所述）：tR(Ib) = 5.24分钟。
[0037] TLC(Si02,环己烷 / 乙酸乙酯 9:1，茴香醛）：Rf(Ib)=0.67.
[0038] 根据本发明的方法的产物可以用于有机合成中。它在以下过程中是重要产物，例 如在维生素 A或β-胡萝卜素、角黄素、玉米黄质或虾青素的合成中，尤其是在形成用于合成维 生素 Α或β_胡萝卜素(优选维生素 Α)的中间体(结构单元)的过程中。此外，非常感兴趣可以生 产具有过量的式(la)的Ζ-异构体的混合物的方法。
[0039] 式（I)的化合物可以通过根据本发明的方法获得，该化合物与（III)的化合物反 应，
[0041 ] 其中R1表示烷基片段或C2_C18烯基片段。
[0042] 当烷基片段时，优选地该烷基片段是线性的。尤其优选地，烷基片段是甲 基、乙基和十五碳烷基。当R1是C 2_C18烯基片段时，式（III)的化合物包含两个或多个C-C双 键。优选地，该烯基片段是未支化的。
[0043] 其反应产物(式（IV)的化合物)是用于合成维生素 A或β-胡萝卜素、或其他类胡萝卜 素(诸如角黄素、玉米黄质或虾青素）的中间体，尤其是用于合成维生素 Α(及其衍生物)的中 间体。式(III)的化合物是新化合物。
[0045]式(III)的化合物可以通过式(V)的化合物的氯化来生产，
[0047]其中R1表示Ci-Cu烷基片段或C2-C18M基片段，并且其中使用至少一种氯化反应 物。
[0048] 当妒是&-(：15烷基片段时，优选地该烷基片段是线性的。尤其优选地该烷基片段是 甲基、乙基和十五碳烷基。
[0049] 当R1是C2_C18烯基片段时，式(V)的化合物包含两个或多个C-C双键。优选地，该烯 基片段是未支化的。
[0050] 氯化反应物是公知的且广泛使用的。对于式（III)的化合物的生产来说，可以使用 任意氯化反应物(或其混合物）。氯化反应物的实例为草酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯、氧氯化 磷、氯气、氯酸、五氯化锑(V)、次氯酸、N-氯代丁二酰亚胺、三氯化磷、磺酰氯、四氯化碳、氰 尿酰氯。优选的氯化反应物是草酰氯、五氯化磷、亚硫酰氯和氧氯化磷。
[0051]通常以相对于式(V)的化合物的量稍微摩尔过量添加氯化反应物。反应通常在极 性或非极性溶剂中进行，例如甲苯、N，N_二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷、二氯乙酰、1-甲基- 2-吡咯烷酮(NMP)、二甲苯或醚。式(V)的化合物的氯化通常在