一种制备特拉匹韦中间体的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药化工技术，更具体地说涉及一种制备特拉匹韦关键中间体的合成 工艺。
【背景技术】
[0002] 特拉匹韦（telaprevir)，化学名为（15,3&1?，633)-(23)-2-环己基4-(吡嗪甲酰 基）甘氨酰基-3-甲基-L-缬氨酰基-N-[(1S)-1-[(环丙胺基）氧基乙酰基]丁基]八氢 环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，是美国Vertex Pharms公司研发的新型丙型肝炎蛋白酶抑制剂， 2011年5月23日，FDA正式批准特拉匹韦上市。
[0003] 中文通用名：特拉匹韦； 英文通用名：Telaprevir 商品名：Incivek 别名：LY-570310 ;MP-424 ;VX-950 ; CAS 号：402957-28-2 分子式：C36H53N706 分子量：679. 8 结构式：
英文名：（3&尺，6&3)-2-((3)-2-((3)-2-〇5^1〇116叉71-2-(卩5^&2；[116-2-carboxamido)acetamido)-3, 3-dimethylbutanoyl)-N-((S)-1-(cyclopropyl amino)-1, 2-dioxohexan-3-yl)octahydrocyclopenta[c]pyrrole-1-carboxamide 剂型和规格：薄膜包衣片剂，375 mg /片 适应症：慢性丙型肝炎(与聚乙二醇干扰素 α和利巴韦林联用）。
[0004] 丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV)是一种核糖核酸（RNA)病毒，能引起急、 慢性肝病，进一步可以发展成肝硬化、肝癌。全球范围内，HCV感染人数约为2亿人，占总人 口数的近3%，其中1型感染者居多，占感染总人数的40% ~80%。在中国，虽然丙型肝炎的 关注度远不及乙型肝炎，但丙型肝炎的患病率并不低，HCV感染者约4 000万，其中69%为 1型感染，13%为2型感染，18%为其他类型感染。HCV的感染者约有60%~80%可发展为 慢性肝炎，其中又有约20%发展为肝硬化，并有2%~5%的患者死于HCV感染导致的肝硬 化和肝癌。因此，HCV感染已成为严重的全球公共卫生问题。
[0005] (1S，3aR，6aS)-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐(简称化合物1)是 制备特拉匹韦的关键中间体，已经报道的化学合成工艺有以下几种： 专利W00218369报道了化合物1的两种合成工艺，如下所示：
第一种工艺以（lS，3aR，6aS)_ 3-氧代八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸叔丁酯为起始 原料，经Boc保护氨基、羰基还原、水解去保护、酯交换反应得到（1S，3aR，6aS)-八氢环戊烯 并[c]批卩各-1-竣酸叔丁酯。第二种工艺以（3aR，6aS)-2(lH)_节氧撰基-4-氧代六氢环 戊烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯为起始原料，经过硼氢化钠还原、成黄原酸酯、还原、还原去保 护基等步骤，得到（lS，3aR，6aS)_八氢环戊烯并[c]吡咯-1-羧酸乙酯。这两条路线的起 始原料昂贵且不易得，工艺条件苛刻，有超低温反应，因此不利于工业化。
[0006] 专利 W02007022459、W02009055467、W02010126881 报道了化合物 1 的合成工艺，如 下所示：
以3-氮杂双环[3. 3. 0]辛烷盐酸盐为起始原料，Boc保护氨基，然后在-78°C在1位羰 基化，然后用（S)-1，2, 3, 4-四氢萘胺拆分得到1S构型产物，游离拆分剂后酯化，然后与草 酸成盐得到化合物1。该法步骤相对简单，收率高、总收率为23%左右，但是第二步必须用 高活性碱在低温下反应，无水无氧要求高，条件苛刻，不利于工业化。
[0007] 专利 W0201008828、文献 Angewandte Chemie International Edition in English，2010, 49(12)，2182-2184和文献Chemical Communications，2010，vol. 46, #41 p. 7918-7920都报道了一种立体选择性合成1S-1-氰基3-氮杂双环[3. 3. 0]辛烷的工艺。 以3-氮杂双环[3. 3. 0]辛烷为起始原料，在单胺氧化酶的催化下生成1位加成的氰化物， 但该工艺仅限于实验室研究，离工业化还有很长的路要走。
[0008] (1S，3aR，6aS)_八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐是制备特拉匹韦的 关键中间体，开发一种成本低、可工业化的制备工艺至关重要。
【发明内容】
[0009] 本发明主要解决了（1S，3aR，6aS)_八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐 原料不易得、工艺条件苛刻、生产成本高等问题。
[0010] 本发明的目的是提供一种（lS，3aR，6aS)_八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯 草酸盐的制备新工艺。
[0011] 本发明采用了下列技术方案： 本发明提供了一种（lS，3aR，6aS)_八氢环戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸盐的合 成工艺，工艺路线如下：
包括步骤如下： 1) 以3-氮杂双环[3. 3. 0]辛烷盐酸盐为起始原料，经卤代消除反应得化合物2 ; 2) 化合物2发生加成反应得化合物3 ; 3) 化合物3发生氰基水解氨基保护得化合物4 ; 4) 化合物4经拆分得化合物5 ; 5) 化合物5经过酯化脱保护成盐得化合物1。
[0012] 在步骤1)中，3-氮杂双环[3. 3.0]辛烷盐酸盐在3位N原子上发生卤代反应，然 后在碱性条件下消除生成化合物2 (烯胺)。卤代反应溶剂选自水、丙酮、四氢呋喃、乙腈、二 氧六环中的一种或它们的混合物，优选溶剂为水；消除反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙酮、 四氢呋喃中的一种或它们的混合物，优选乙醇和水的混合物；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾中的一种或多种，优选氢氧化钾；卤代试剂选自次氯酸钠、N-氯 代琥珀酰亚胺；优选次氯酸钠。
[0013] 优选工艺数据统计如下。
[0014] 在步骤2)中，化合物2与氰化钠发生加成反应。反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、丙 酮以及它们的混合物，优选水；氰化钠的投料比为1~10。
[0015] 优选工艺数据统计如下。
[0016] 在步骤3)中，氰化物在酸性条件下发生水解反应，然后保护氨基。溶剂选自水、甲 醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或它们的混合物，优选溶剂为50%四氢呋喃；酸选自盐酸 和硫酸，优选为盐酸；氨基保护基选自二碳酸二叔丁酯。
[0017] 优选工艺数据统计如下。
[0018] 在步骤4)中，化合物4在碱性拆分剂的存在下拆分为IS构型的化合物5 ;拆分剂 选自（S) -1，2, 3, 4-四氢萘胺、（R)-1-苯乙胺、L-苯丙氨醇，优选（S) -1，2, 3, 4-四氢萘胺； 溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或它们的 混合物，优选溶剂为乙酸乙酯。
[0019] 优选工艺数据统计如下。
[0020] 在步骤5)中，将化合物5先在酸性条件下游离拆分剂，然后经酯化、脱氨基保护 基、成草酸盐得到化合物1 ;酯化溶剂选自正丙醇、异丙醇、正丁醇、2-丁醇、叔丁醇、异丙醚 中一种或它们的混合物，优选叔丁醇和异丙醚的混合物；脱氨基保护基是在酸性条件下反 应，酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸，优选甲磺酸；成草酸盐溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、 二氯甲烷、乙酸异丙酯中的一种或它们的混合物，优选乙酸乙酯。
[0021] 优选工艺数据统计如下。
[0022] 和现有技术相比，本发明具有如下有益技术效果：①成本大大降低，以3-氮杂双 环[3. 3. 0]辛烷盐酸盐为起始原料，避免了使用手性原料；②工艺条件温和，易于工业化。 具体实施例
[0023] 下面通过实施例来进一步描述本发明的技术方案，对于本领域的普通技术人员而 言，下列实施例不构成对本发明的保护范围的限制。
[0024] 实施例1 3_氮杂二环[3, 3, 0]辛-2-烯(化合物2): 在反应瓶中加入3-氮杂双环[3. 3.0]辛烷盐酸盐14. 76 g( 100 mmol)，水60ml，搅 拌溶解，降温至-5~5°C，滴加12%次氯酸钠10. 5g (105mmol )，加完后保温反应4 h，TLC 监控反应物完全转化为产物（展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:3)。反应完毕，加入50mL异 丙醚搅拌，分出有机层，水层加异丙醚30ml提取二次，合并有机层，水洗至中性，20g无水硫 酸钠干燥，滤掉干燥剂，减压浓缩至无溜出物为止，得油状物10. 2g。将氢氧化钾4. 7g溶于 47ml95%乙醇（体积比）中，升温至80°C左右，将上述油状物溶于102ml 95%乙醇中，滴加至 碱性醇液中，加毕反应10分钟，降温，旋掉乙醇，加异丙醚50ml提取三次，合并有机层，水洗 至中性，干燥，旋干得油状物6. lg，收率56%，不用精制直接用于下步反应。ESI-MS (m/z ) :110 [M+l]+。
[0025] 1-氰基-八氢环戊烯并[C]吡咯的合成(化合物3): 将氰化钠17. lg(335 mmol)溶于80ml水中，降温至0°C左右，加入浓盐酸38ml (448mmol)，然后加入6. lg (56mmol)化合物2,缓慢升温至25°C左右，搅拌反应4h，TLC监 控反应完全(展开剂：乙酸乙酯：正己烷=1:3)，降温至0°C左右，加入20%氢氧化钠调节PH 值至11~13,加入异丙醚50ml提取三次，合并有机层，水洗至中性，元明粉干燥，抽滤，旋干 溶剂得油状物 6.1g，收率 80%。ESI-MS (m/z ) :137 [M+l]+。
[0026] 2-叔丁氧羰基-八氢环戊烯并[C]吡咯-1-甲酸的合成(化合物4): 在反应瓶中加入化合物3 6. lg( 45 mmol)，50%四氢呋喃61 mL，浓盐酸7. 7ml ( 90 mmol),加毕，升温至70~