一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂共晶化合物的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮 抗剂共晶化合物的精制方法。
【背景技术】
[0002] Entresto是由瑞士制药巨头诺华(Novartis)公司开发的一种新型降压药物，于 2015年7月在美国上市，并于2015年11月获欧盟批准，该药结合了诺华的代文(通用名：缬沙 坦)和实验性药物Sacubitri 1两种组份，其中，缬沙坦可改善血管舒张，刺激身体排泄钠和 水;而Sacubitril可阻断威胁降低血压的2种多肽的作用机制。Entresto是一种双效血管紧 张素受体-脑啡肽酶抑制剂，具有独特的作用模式，能够增强心脏的保护性神经内分泌系 统，同时抑制有害系统，被认为能够减少衰竭心脏的应变。Entresto是一种万众瞩目的抗心 衰药物，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利 (enalapr i 1)的药物，而且表现出更高的安全性。
[0003] Entresto的主要原料为LCZ696(即脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共 晶化合物），随着Entresto的需求越来越大，LCZ696的需求也日益增长。LCZ696的化学式为 [3-((15,310-1-联苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲酰基）丙酸-(5)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"_(四唑-5-ylate)联苯_4'_基甲基}氨基）丁酸]三钠半五水合物，分子式为 C48H6QN6Na301Q. 5，分子量为957 · 9932，结构式如下：
[0005]在LCZ696的实际合成研究过程中发现，在合成工艺最后一步生成共晶化合物步骤 中，不可避免的产生以下结构式的脑啡肽酶抑制剂(Sacubitri 1)的水解杂质：
[0007]经研究发现，上述水解杂质的存在会导致终产品LCZ696质量的不稳定性。目前，未 见相关文献报道如何对LCZ696粗品进行纯化和精制，从而降低水解杂质和其它杂质的含 量，提高LCZ696质量的稳定性。
【发明内容】
[0008] 针对现有技术存在的缺陷，本发明提供一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体 拮抗剂共晶化合物的精制方法，可有效解决上述问题。
[0009] 本发明采用的技术方案如下：
[0010] 本发明提供一种脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精制 方法，包括以下步骤：
[0011] 步骤1，在-10 °C~80 °C条件下，将LCZ696粗品置于良溶剂中，搅拌至完全溶解;其 中，LCZ696指脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物；
[0012] 步骤2,向步骤1得到的溶液中加入不良溶剂，析晶，过滤，得到固体；
[0013]步骤3,将步骤2得到的固体干燥至恒重，得到LCZ696制品。
[0014] 优选的，所述良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂:低碳醇类化 合物、酰胺类化合物、二甲基亚砜、水和四氢呋喃；
[0015] 所述不良溶剂选自以下一种溶剂或任意几种溶剂的混合溶剂:烷烃类化合物、苯 类化合物、醚类化合物、酯类化合物、酮类化合物和腈类化合物。
[0016] 优选的，所述低碳醇类化合物选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和正丁醇;所述酰胺类 化合物选自N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；
[0017] 所述烷烃类化合物选自正庚烷、正己烷、环己烷和二氯甲烷;所述苯类化合物选自 苯和甲苯;所述醚类化合物选自甲基叔丁基醚、石油醚和乙醚;所述酯类化合物选自乙酸乙 酯和醋酸异丙酯;所述酮类化合物选自丙酮和丁酮;所述腈类化合物选自乙腈和丁腈。
[0018] 优选的，LCZ696粗品、良溶剂和不良溶剂的重量比为1:1~10:1~2000。
[0019] 优选的，在步骤2中，不良溶剂一次性加入或分批次加入。
[0020] 优选的，在步骤2中，析晶过程具体为：
[0021] 采用搅拌析晶方法;或者，采用向溶液中加入晶种析晶的方法;或者，采用降温搅 拌析晶的方法；
[0022]待存在晶体析出后，继续揽摔至析晶完全。
[0023]优选的，在步骤2中，当采用降温搅拌析晶的方法时，具体析晶过程为：
[0024]在-40~30°C的条件下降温析晶；当晶体析出后，在-40~60°C条件下继续搅拌0~ 72小时至析晶完全。
[0025]优选的，在步骤3中，干燥方式为减压干燥或鼓风干燥。
[0026]优选的，当采用减压干燥方式时，减压干燥温度为0~80°C;当采用鼓风干燥方式 时，鼓风干燥温度为0~100 °c。
[0027] 本发明提供的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精制方 法具有以下优点：
[0028] 采用本发明提供的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法，精制得到的LCZ696含有的水解杂质〈0.1 %，总杂〈0.4%，因此，可有效除去LCZ696 粗品中的脑啡肽酶抑制剂水解杂质和其他杂质，提高LCZ696产品的纯度，从而保证LCZ696 质量的稳定性;另外，还具有产品收率高、操作简单的优点。
【附图说明】
[0029] 图1为本发明提供的脑啡肽酶抑制剂与血管紧张素 Π 受体拮抗剂共晶化合物的精 制方法的流程示意图。
【具体实施方式】
[0030] 为了使本发明所解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合 附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以 解释本发明，并不用于限定本发明。
[0031] 实施例1
[0032] (1)取一定量LCZ696粗品加入甲醇，55°C搅拌至完全溶解后，分批加入甲苯;其中， LCZ696粗品、甲醇和甲苯的重量比为1:5:200;
[0033] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至0°C，待少量晶体析出后，在45 °(：条件下搅拌析晶12h;
[0034] (3)过滤，将过滤得到的固体在35°C条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率 为 88.9%。
[0035] 实施例2
[0036] (1)取一定量LCZ696粗品加入乙醇，40°C搅拌至完全溶解后，分批加入正庚烷;其 中，LCZ696粗品、乙醇和正庚烷的重量比为1:5:200;
[0037] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，降温至-10°C，待少量晶体析出后，在 33°C条件下搅拌析晶12h;
[0038] (3)将过滤得到的固体在35°C条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率为 90.5%〇
[0039] 实施例3
[0040] (1)取一定量LCZ696粗品加入正丙醇，-10°C搅拌至完全溶解后，加入醋酸异丙酯； 其中，LCZ696粗品、正丙醇、醋酸异丙酯的重量比为1:5:300;
[0041] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，加入晶种，待少量晶体析出后，25°C下 搅拌析晶12h;
[0042] (3)离心，将离心得到的固体在35°C条件下减压干燥至恒重，得到纯化产品，收率 为 93.1%。
[0043] 实施例4
[0044] (1)取一定量LCZ696粗品加入异丙醇，80°C搅拌至完全溶解后，分批加入正己烷； 其中，LCZ696粗品、异丙醇和正己烷的重量比为1:5:250;
[0045] (2)将步骤1所得溶液放入到洁净结晶器中，加入晶种，待少量晶体析出后，25°C下 搅拌析晶12h;
[0046] (3)过滤，将过滤得到的固体在45°C条件下鼓风干燥至恒重，得到纯化产品，收率 为 85.6%。
[0047] 实施例5
[0048] (1)取一定量LCZ696粗品加入正丁醇，50°C搅拌至完全溶解