一种抗癌化合物奥美替尼及其合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗癌化合物奥美替尼及其合成方法，属于药物研发和合成技术领 域。
【背景技术】
[0002] Aurora家族是一种丝/苏氨酸蛋白激酶，在哺乳动物有Aurora-A、Aurora-B、 Aurora-C三种类型。Aurora激酶抑制剂是肿瘤分子革E向治疗的新领域。Aurora家族3个成员 的功能是参与调节中心体、微管功能，保证染色体的精确分离和有效的胞浆分离，它们通常 都在G/Μ期达到高峰，调节着细胞周期中G2/M转换，是调节Μ期进展的关键因子。其中 Aurora-A和Aurora-B与肿瘤密切相关。首先，Aurora-A定位在20ql3，Aurora-B定位在 17pl3,都在易位、缺失或扩增活跃的染色体区段，意味着它们具有天然的不稳定性;其次， 这两个染色体区在乳腺癌和结直肠癌肿瘤组织中以及乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、 神经母细胞瘤和官颈癌细胞株中普遍存在扩增;再次，当Rati、NIH3T3细胞中转染高表达的 Aurora-A可以使该细胞转化成肿瘤细胞，将这砦转染细胞注射到裸鼠体内可见肿瘤形成。 Aurora激酶导致肿瘤的机制与在有丝分裂过程中染色体和染色质不能准确分类有关，例如 在乳腺癌中Aurora激酶通过p53基因、BRCA1基因、PTEN/PDK/AKT信号通路、Aurora基因多态 性、雌激素等因素相互作用参与乳腺癌肿瘤形成。
[0003] 现有技术中，通过抑制aurora激酶达到抗肿瘤效果的化合物已有研究，但是也存 在一些缺陷，如对激酶的抑制效果差、选择性低等。
【发明内容】
[0004] 发明目的:本发明提供了一种抗癌化合物奥美替尼及其合成方法。
[0005] 技术方案:为实现上述目的，本发明提供一种抗癌化合物奥美替尼，化学名为：（4_ (4-氯噻吩-2-基)-N-(6-(2-(乙胺基)吡啶-4-基)二苯[b，d]噻吩-2-基)-酞嗪基-1-胺），结 构式如下式I所示：
[0007]本发明还提供了所述抗癌化合物奥美替尼的合成方法，由式（1)化合物作为起始 原料，经下列一系列反应，最终制得式(I)化合物，即所述抗癌化合物：
[0009]作为优选，所述化合物（1)经脱氢后与二氧化碳加成制得化合物(2)，反应式如下 所示：
[0011] 其反应条件为:反应溶剂选自无水四氢呋喃，无水乙醚，无水甲基叔丁基醚，无水 二氯甲烷，无水甲苯，无水乙腈，无水叔丁基醚和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种， 其中优选溶剂为无水四氢呋喃;反应温度为-78~25°C，其中优选温度为-20~-30°C ;反应 中所使用的碱选自正丁基锂，叔丁基锂，仲丁基锂，氢化钠，氢化钾和二异丙基氨基锂中的 一种或者几种，其中优选碱为叔丁基锂和仲丁基锂。
[0012] 作为另一种优选，所述化合物(2)经氯化和加成取代反应后制得化合物(3)，反应 式如下所示：
[0014]其反应条件为：反应溶剂选自无水DMA，无水DMS0，无水甲苯，无水二氯甲烷，无水 甲基叔丁基醚，无水四氢呋喃和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种，其中优选溶剂为 无水四氢呋喃；反应温度为〇~80°C，其中优选温度为0-25 °C ;反应中所使用的金属催化剂 选自氯化亚铜，二氯化铜，二溴化铜和溴化亚铜中的一种或者几种，其中优选催化剂为二氯 化铜;化合物(2)与催化剂的摩尔比为100:1~10。
[0015]作为另一种优选，所述化合物(3)经一步取代反应制得化合物(4)，反应式如下所 示：
[0017] 其反应条件为:反应溶剂选自二氯甲烷，甲基叔丁基醚，甲苯，氯仿，四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种，其中优选溶剂为四氢呋喃和二氯甲烷;反应温度为25~ 120Γ，其中优选温度为80~90°C;反应中所使用的碱选自三乙胺（NEt 3)，二异丙基乙胺 (DIPEA)，N，N-二甲基苯胺，DABC0和1，8_二氮杂二环^^一碳_7_烯(DBU)中的一种或者几种， 其中优选碱为三乙胺;化合物(3)与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:1~1:2,其 中优选摩尔比为1:1.05。
[0018] 作为另一种优选，所述化合物(4)与N-乙基盐酸胍盐酸盐经关环反应制得化合物 (5)，反应式如下所示：
[0020] 其反应条件为:反应溶剂选自无水DMS0，无水DMF，无水DMA，无水乙腈，无水四氢呋 喃，无水甲醇，无水乙醇，无水乙丙醇和无水2-甲基四氢呋喃中的一种或者几种，其中优选 溶剂为无水甲醇;反应温度为25~100 °C，其中优选温度为45~55 °C;反应中所使用的碱选 自甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钠，叔丁醇钾和钠氢中的一种或者几种，其中优选碱为甲醇钠;化 合物(4)与N-乙基盐酸胍盐酸盐的摩尔比为1:1~1:2,其中优选摩尔比为1:1.05。
[0021] 作为另一种优选，所述化合物(5)经脱保护反应制得化合物(6)，反应式如下所示：
[0023]其反应条件为：反应溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，正丙醇，正丁醇和2-丁醇中的一种或者几种，其中优选溶剂为四氢呋喃；反应温度为0~40 °C，其中优选温度为 20 ~30°C。
[0024]作为另一种优选，所述化合物(6)和化合物(7)经取代反应制得所述抗癌化合物奥 美替尼，反应式如下所示：
[0026]其反应条件为：反应溶剂选自无水甲醇，无水乙醇，无水异丙醇，无水DMF，无水 DMS0和无水乙腈中的一种或者几种，其中优选溶剂为无水DMS0;反应温度为25~120 °C，其 中优选温度为90~100°C ;化合物(6)和化合物(7)的摩尔比为1:1~1:2,其中优选摩尔比为 1:1.05;反应中所使用的碱选自碳酸钾，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸锂，LiHMDS， NaHMDS，KHMDS，碳酸铯，叔丁基醇钠，叔丁基醇钾，三乙胺，二异丙基乙胺，N，N-二甲基苯胺 和1，8_二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)中的一种或者几种，其中优选碱为碳酸铯。
[0027]本发明化合物奥美替尼是一种新型ATP竞争性小分子aurora激酶抑制剂。在HeLa 细胞中，奥美替尼抑制aurora-A和-B自身磷酸化，并抑制一种aurora-B的近端底物Ser上组 蛋白H3的磷酸化。肿瘤细胞对奥美替尼治疗的主要细胞应答反应使细胞分裂中止，而不延 长有丝分裂停滞期，这最终会导致细胞死亡。奥美替尼在低纳摩尔浓度下（大约2-4nM)，抑 制23肿瘤细胞系增殖，包括耐抗有丝分裂药细胞系和耐其他aurora激酶抑制剂(AZD1152， MK-0457等）的细胞系。此外，奥美替尼对AZD1152耐药的含有aurora-B突变体(W221L)的 HCT116变异细胞系具有活性。
[0028] 奥美替尼是一种有效的，高选择性的pan-Aurora kinases抑制剂，作用于Aurora A/B/C，IC5Q分别为4nM/2nM/lnM(同类相似上市药品为8-10nM)，作用于Aurora激酶比作用于 口38〇，171^2，1疆2，]^七和1162选择性高20倍以上。
[0029] 有益效果:本发明化合物为一种有效的、高度选择性的pan-Aurora激酶抑制齐I」，作 用于Aurora激酶，从而有效抑制肿瘤细胞的生长，达到抗癌效果;此外，本发明化合物合成 方法简单易行，成本低，收率高，产品质量好，适合大工业化生产。
【具体实施方式】
[0030] 为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出 的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的 范围内对本发明做出各种各样的修正。
[0031] 实施例1
[0032]化合物(2)的制备
[0033] 在氮气保护下，在_20°C条件下往50L反应釜中加入1.5kg(5mol)化合物（1)于15L 无水四氢呋喃中，缓慢滴加352g(5.5mol)仲丁基锂。搅拌半小时后缓慢加入264g(6mol)干 冰，TLC监控反应完成后，反应液用5 %稀盐酸中和至pH为6.8，过滤，滤饼用5L四氢呋喃洗 涤，合并滤液和洗涤液，浓缩得化合物(3)粗品，粗品经乙酸乙酯重结晶得化合物(3)精制品 1 · 65kg(4 · 8mol)，收率为96% APLC检测纯度：99 · 2%。
[0034] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)5l2.62(b,lH),9.88(s,1H),8.79(dd,J=14.9,3.0Hz, 1H) ,8.20(dd ,J=14.9,3.0Hz,lH) ,8.07(d ,J = 3.0Hz , 1H), 7.72(dt ,J= 14.7,7.4Hz , 2H), 7.48(dd ,J = 14.9,3.0Hz,lH),1.49(s,9H).
[0035] ESI+[M+H] + = 344.
[0036] 化合物(3)的制备
[0037] 在氮气保护下，在室温条件下往50L反应釜中加入1.5kg(4.4mo 1)化合物（2)和三 苯基膦1 · 4kg(5 · 3mo 1)，缓慢加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS)708g(5 · 3mo 1)于15L无水四氢咲 喃中，控制温度低于βΟΤ^ΤΙΧ监控反应完成后，过滤，滤液冷却至0°C左右，加入二氯化铜 7.5 8(0.044111〇1)，缓慢加入甲基格式试剂（甲基溴化镁)5368(4.5〇(4.5111 〇1，说1'册溶液）， 控制温度不高于5°C，TLC监控反应完成后，反应液用5%稀盐酸中和至pH为6.8，过滤，滤饼 用5L四氢呋喃洗涤，合并滤液和洗涤液，浓缩得化合物（3)粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷 (1 /3)重结晶得化合物(3)精制品1.36kg(3.97mo 1)，收率为90.2%。HPLC检测纯度:95.9%。
[0038] ΧΗ NMR(400MHz,DMS0-d6)59.88(s,lH),8.64(dd,J=14.8,3