一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种头孢他啶及其药物制剂。
【背景技术】
[0002]头孢他啶是对抗绿脓杆菌有突出疗效的抗生素，是重要的第三代半合成头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗菌谱广的特点，在临床上得到广泛应用，是目前市场上最新的且销售量较大的头孢类药物之一。
[0003]目前，头孢他啶的合成方法主要为以头孢他啶侧链酸为原料，在有机碱的催化下与二硫化二苯并噻唑(DM)反应，生成头孢他啶侧链酸活性酯;然后再与7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)经过一系列反应制备出头孢他啶。
[0004]金城医药“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术”与药品制剂质量密切相关，活性酯是影响第三代头孢抗菌素制剂内在质量的关键因素，并通过国际先进水平代表帝斯曼、罗氏公司、日本明治、山德士等公司审计，用于生产原研制品质的头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢唑肟、头孢地嗪、头孢克肟、头孢地尼等。“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术及产业化”项目获得国家科技进步二等奖，济南大学、山东金城医药化工股份有限公司为主要完成单位，山东金城医药化工股份有限公司的获奖证书号:2011-J-213-2-
06-D02。山东金城医药化工股份有限公司及其下属公司中山市金城道勃法制药有限公司研制与产业化头孢他啶活性酯、头孢他啶、注射用头孢他啶为获奖项目内容产品，即国家科技进步奖药品。
[0005]其中头孢他啶侧链酸活性酯的合成主要有以下方法:
[0006]傅德才等采用二氯甲烷与甲苯混合物作为反应溶剂，在碱性条件下，头孢他啶侧链酸与DM、三苯基膦反应生成头孢他啶侧链酸活性酯。此方法的缺点是甲苯与二氯甲烷混合溶剂中夹杂有少量未反应的头孢他啶侧链酸，不易于产物的纯化，三苯基膦价格昂贵，生产成本高。
[0007]王庆全等以头孢他啶侧链酸为原料，二氯甲烷为反应溶剂，三乙胺为催化剂，DM、三苯基膦反应生成头孢他啶侧链酸活性酯。此方法的缺点是以二氯甲烷为溶剂，产品溶解度太大，使收率偏低，三苯基膦价格昂贵，生产成本高。
[0008]因此，对于现有的头孢他啶的合成路线，在制备头孢他啶侧链酸活性酯与头孢他啶盐酸盐的过程中，使用的缩合剂三苯基膦具有高毒性，成本高，反应副产物三苯氧磷和DM无法有效回收，废水废渣量大且难处理，不利于工业生产。
【发明内容】
[0009]有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供一种原研制品质头孢他啶的制备方法，对头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法进行了的改进，不用使用高毒性的缩合剂三苯基膦，反应后的废液废渣能充分回收再利用，此方法安全、成本低、产率高、产品质量好，利于工业生产。
[0010]为实现上述目的，本发明提供了一种头孢他啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:
[0011](a)在甲苯和乙腈的混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑，再依次加入苯胺、2-甲基吡啶，然后滴加亚磷酸三乙酯，反应完毕后降温，得到粗品；
[0012](b)粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯，第一母液进行回收处理；
[0013](c)在混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸活性酯和7-APCA，滴加三乙胺，反应完毕后，降温析晶，过滤得到头孢他啶叔丁酯，第二母液进行回收处理；
[0014](d)头孢他啶叔丁酯经水解和纯化步骤后得到头孢他啶。
[0015]优选地，步骤(C)中所述混合溶剂为甲醇和二氯甲烷。
[0016]优选地，步骤(a)中亚磷酸三乙酯的重量为头孢他啶侧链酸的15?20%。
[0017]优选地，所述第一母液和第二母液回收处理步骤包括:
[0018](e)第一母液和第二母液进行浓缩，加水，25°C以下滴加双氧水，控温20?30°C搅拌后抽滤，滤液暂存，滤渣于40?50°C鼓风干燥得到二硫化二苯并噻唑；
[0019](f)将滤液用甲苯萃取，合并有机相，浓缩，减压蒸馏，收集120?130°C馏分，得到磷酸三乙酯。
[0020]优选地，所述双氧水的重量为浓缩废渣重量的60?70%。
[0021]优选地，步骤(e)得到的二硫化二苯并噻唑和步骤(f)得到的磷酸三乙酯再利用于所述步骤(a)。
[0022]优选地，所述水解步骤包括:
[0023](g)将头孢他啶叔丁酯在稀盐酸与甲酸混合溶剂中水解，反应完毕后加入丙酮，结晶后抽滤得到头孢他啶盐酸盐。
[0024]优选地，所述纯化步骤包括:
[0025](h)将头孢他啶盐酸盐分散于冷水中，氢氧化钠溶液调节pH至全溶，过滤膜，然后用酸调节PH=3.5?3.8，养晶，抽滤，冷水洗涤，丙酮洗涤并干燥。
[0026]本发明还提供一种包含上述头孢他啶的制剂，所述制剂为无菌粉针剂。
[0027]本发明具有以下有益效果:
[0028]本发明采用亚磷酸三乙酯生成头孢他啶侧链酸活性酯，不使用缩合剂三苯基膦，方法安全、成本低;本工艺制备的头孢他啶纯度高、产率高且产品质量好。反应后的废液废渣通过自由基引发催化氧化反应，能实现对副产物DM和磷酸三乙酯的回收，并再利用于产品生产中，不仅解决了现有工艺中的废水废渣量大且难处理，废渣量减少90%，还实降低了生产成本，DM的消耗降低50%，该工艺操作简单，成本低，利于工业生产。
[0029]以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
【附图说明】
[0030]图1是本发明的一个较佳实施例的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0031]本发明提供的头孢他啶的制备工艺流程图如图1所示，在甲苯和乙腈的混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯并噻唑，再依次加入苯胺、2-甲基吡啶，然后滴加亚磷酸三乙酯，建立制备头孢他啶侧链活性酯的反应体系，待反应完毕后降温后抽滤，得到头孢他啶侧链酸活性酯的粗品；将粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯，第一母液进行回收处理;在甲醇和二氯甲烷的混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸活性酯和7-APCA，搅拌中滴加三乙胺，反应完毕后，降温析晶，抽滤得到头孢他啶叔丁酯，第二母液进行回收处理;头孢他啶叔丁酯经水解和纯化步骤后得到头孢他啶。
[0032]其中第一母液和第二母液分别浓缩，得到相应的浓缩废渣，废渣加水，25°C以下滴加双氧水，控温20?30 °(:搅拌后析出固定，整体抽滤，滤液暂存，滤渣于40?50 0C鼓风干燥得到二硫化二苯并噻唑，然后再利用于制备头孢他啶侧链酸活性酯的反应体系;将上述滤液用甲苯萃取，合并有机相，浓缩，减压蒸馏，收集120?130°C馏分，得到磷酸三乙酯，也再利用于制备头孢他啶侧链酸活性酯的反应体系。
[0033]下面结合具体应用对本发明实施例的方法进行描述。可以理解，以下技术细节均为本申请实现过程中的具体实例，不构成对本发明的限制。
[0034]实施例1
[0035]控制20°C左右，将头孢他啶侧链酸30g与D