磷酸特地唑胺的晶型i及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学医药领域，特别是涉及磷酸特地唑胺的晶型及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 磷酸特地唑胺（Tedizolid phosphate)，是卡毕斯特制药公司（Cubist)的一种用 于治疗急性细菌性皮肤感染（ABSSSI)的药物，于2014年6月获FDA批准。其化学结构如 式（I)所示：
[0003]
[0004] 多晶型现象在药物中广泛存在。同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定 性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的稳定性、均一性、生物利用度、疗效和 安全性。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选，选择最适合开发的晶型，是不可忽 视的重要研究内容之一。
[0005] 目前，仅专利CN102439006A公开了磷酸特地唑胺的一个晶型。
[0006] 因此，有必要开发出更多稳定的无水晶型，为药物的开发提供更多的选择。本发明 提供的磷酸特地唑胺的晶型I具有吸湿性低，稳定性好，适于长期储存的优点。并且，其制 备工艺简单易操作，成本低廉，重复性好，所采用的溶剂无毒，对该药物的工业应用具有巨 大的经济价值。
【发明内容】
[0007] 本发明提供一种磷酸特地唑胺的新晶型，与专利CN102439006A中的晶型相比，稳 定性更好。并且，本发明的新晶型引湿性低，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮 存放置。
[0008] 本发明的一个目的是提供一种磷酸特地唑胺的晶型，命名为晶型I。
[0009] -方面，本发明提供的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 27. 6° ±0. 2°、23. 9±0. 2°、22. 0° ±0. 2° 处具有特征峰。
[0010] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为16.4°±0.2°、17.2°±0.2°、21.0°±0.2°处具有特征峰。
[0011] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为15.7°±0.2°、24.5°±0.2°、13.8°±0.2°处具有特征峰。
[0012] 更进一步的，本发明提供的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图基本如图1 所示。
[0013] 另一方面，本发明提供的晶型I，其特征在于，在加热至235. 3°C附近开始出现吸 热峰，其差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0014] 另一方面，本发明提供的晶型I，其特征在于，在加热至130°C时，具有约1. 3%的 重量损失梯度，其热重分析图基本如图3所示。
[0015] 本发明的另一个目的是提供晶型I的制备方法，其特征在于，其制备方法包括如 下步骤：将磷酸特地唑胺晶型I的粉末悬浮于酰胺或胺类溶剂中；在室温至80°C条件下搅 拌3天以上，所得固体为磷酸特地唑胺晶型I。
[0016] 更进一步的，所述的酰胺优选为N，N_二甲基甲酰胺（DMF);所述胺类溶剂优选为 三乙胺（TEA)。
[0017] 更进一步的，所述的搅拌温度优选50~80°C ;所述的搅拌时间优选3天。
[0018] 本发明的另一个目的是提供一种包含有效治疗量的磷酸特地唑胺的晶型I和药 用辅料的药用组合物。一般是将治疗有效量的磷酸特地唑胺的晶型I与一种或多种药用辅 料混合或接触制成药用组合物或制剂，该药用组合物或制剂是以制药领域中熟知的方式进 行制备的。
[0019] 更进一步的，本发明所述的药用组合物中，磷酸特地唑胺的晶型I可用于制备治 疗急性细菌性皮肤感染（ABSSSI)药物制剂中的用途。
[0020] 本发明的有益效果为：
[0021] 与现有技术相比，本发明提供的晶型具有更好的稳定性。能更好地避免药物储存 以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变。
[0022] 本发明提供的晶型引湿性低，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放 置。
[0023] 本发明提供的晶型制备工艺简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重 要价值。
【附图说明】
[0024] 图1为磷酸特地唑胺晶型I的XRPD图
[0025] 图2为磷酸特地唑胺晶型I的DSC图
[0026] 图3为磷酸特地唑胺晶型I的TGA图
[0027] 图4为磷酸特地唑胺晶型I的DVS图
[0028] 图5为磷酸特地唑胺晶型的转化关系XRH)对比图（上图为专利CN102439006A中 晶型的XRPD图，下图为专利CN102439006A中晶型在DMF中转化为晶型I的XRPD图）
【具体实施方式】
[0029] 以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。 本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器作出改进，这些改进也应视为 本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
[0030] 下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施； 所述的磷酸特地唑胺的起始物通过市售的方法获得。
[0031] 本发明中所用到的缩写的解释如下：
[0032] XRPD :X射线粉末衍射
[0033] DSC :差不扫描量热分析
[0034] TGA :热重分析
[0035] DVS :动态水分吸附
[0036] 本发明所述的X射线粉末衍射图在Panalytical Empyrean X射线粉末衍射仪上 采集。本发明所述的X射线粉末衍射的方法参数如下：
[0037] X射线反射参数：Cu，Κ α
[0038] Κα? (A)： 1. 540598 ；Κα 2 (Λ)： 1.544426
[0039] Κ α 2/Κ α 1 强度比例：〇· 50
[0040] 电压：45仟伏特（kV)
[0041] 电流：40毫安培（mA)
[0042] 发散狭缝：自动
[0043] 扫描模式：连续
[0044] 扫描范围：自3.0至40.0度
[0045] 取样步长：0.013度
[0046] 本发明所述的差示扫描量热分析（DSC)图在TA Q2000上采集。本发明所述的差 示扫描量热分析（DSC)的方法参数如下：
[0047] 扫描速率：10°C/min
[0048] 保护气体：氮气
[0049] 本发明所述的热重分析（TGA)图在TA Q500上采集。本发明所述的热重分析（TGA) 的方法参数如下：
[0050] 扫描速率：10°C/min
[0051] 保护气体：氮气
[0052] 本发明所述动态水分吸附（DVS)图在由SMS公司（Surface Measurement Systems Ltd.)生产的Intrinsic动态水分吸附仪上采集。所述的动态水分吸附仪的方法参数如下：
[0053] 温度：25°C
[0054] 载气，流速：N2, 200毫升/分钟
[0055] 单位时间质量变化：0· 002% /分钟
[0056] 相对湿度范围：0% RH-95% RH
[0057] 实施例1
[0058] 磷酸特地唑胺晶型I的制备方法：
[0059] 将98. 3mg磷酸特地唑胺的粉末悬浮在1. 5毫升DMF溶剂中，然后在50°C条件下搅 拌3天，收集固体即得晶型I。本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表1所示。 其XRPD图如图1，其DSC图如图2,其TGA图如图3。
[0060] 表1晶型I的X射线粉末衍射数据
[0061]
[0062] 实施例2
[0063] 磷酸特地唑胺晶型I的制备方法：
[0064] 将99. Omg磷酸特地唑胺的粉末悬浮在1. 5毫升TEA溶剂中，然后在50°C条件下搅 拌5天，收集固体即得晶型I。本实施例得到的晶型I的X射线粉末衍射数据如表2所示。 [0065] 表2晶型I的X射线粉末衍射数据
[0066]
[0067]
[0068] 实施例3
[0069] 本发明的晶型I的引湿性实验：
[0070] 取本发明晶型I约10mg采用动态水分吸附（DVS)仪测试其引湿性。实验结果如 表3所示。引湿性实验的DVS图如图4所示。
[0071] 表3晶型I的引湿性实验
[0072]
[0073] 关于引湿性特征描述与引湿性增重的界定（中国药典2010年版附录XIX J药物 弓丨湿性试验指导原则，实验条件：25°C ± 1°C，80 %相对湿度）：
[0074] 潮解：吸收足量水分形成液体
[0075] 极具引湿性：引湿增重不小于15%
[0076] 有引湿性：引湿增重小于15%但不小于2%
[0077] 略有引湿性：引湿增重小于2%但不小于0. 2%
[0078] 无或几乎无引湿性：引湿增重小于0. 2%
[0079] 结果表明，本发明的晶型I在80%湿度下平衡后增重0.3%，根据引湿性增重的界 定标准，属于略有引湿性，引湿性低。
[0080] 实施例4
[0081] 晶型I与专利CN102439006A公开的晶型的稳定性对比研究：
[0082] 取约100mg专利CN102439006A专利中公开的晶型在L 5毫升的DMF中悬液搅拌， 放置于50度以500转每分钟的速率磁力搅拌3天，离心，取固体测试XRPD。结果如表4所 示：
[0083] 表4晶型I与专利CN102439006A公开的晶型间的转化关系
[0084]
[0085] 结果表明，在DMF溶剂中，50°C条件下，专利CN102439006A公开的晶型会转为本发 明的晶型I。
【主权项】
1. 一种磷酸特地唑胺的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 27. 6° ±0. 2°、23. 9±0. 2°、22. 0° ±0. 2° 处具有特征峰。2. 根据权利要求1所述的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 16.4° ±0.2°、17.2° ±0.2°、2L0° ±0.2° 处具有特征峰。3. 根据权利要求2所述的晶型I，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 15.7° ±0.2°、24· 5° ±0.2°、13· 8° ±0.2° 处具有特征峰。4. 根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本上与图1 一致。5. -种磷酸特地唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将磷酸特地唑胺 的粉末悬浮于酰胺或胺类溶剂中；在室温至80°C条件下搅拌，收集固体为磷酸特地唑胺晶 型I。6. 根据权利要求5所述的制备方法，所述的酰胺为N，N-二甲基甲酰胺；所述胺类溶剂 为二乙胺。7. 根据权利要求5所述的制备方法，所述的搅拌温度为50°C~80°C。8. -种药用组合物，所述药用组合物包含有效量的权利要求1的晶型I及药学上可接 受的赋形剂。9. 根据权利要求8所述的药用组合物，其特征在于，所述的晶型I用于制备治疗急性细 菌性皮肤感染（ABSSSI)药物制剂中的用途。
【专利摘要】本发明涉及磷酸特地唑胺的晶型I及其制备方法。与现有技术相比，本发明的晶型I稳定性更好，并且晶型I引湿性低，不易受高湿度影响而潮解，方便药物的长期贮存放置；晶型I制备工艺操作简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【IPC分类】A61K31/675, C07F9/6558, A61P31/04
【公开号】CN105646582
【申请号】
【发明人】陈敏华, 张炎锋, 杨朝惠, 李骄洋, 张晓宇
【申请人】苏州晶云药物科技有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月20日