一种稳定的头孢洛林化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种头孢洛林化合物及其制备方法，本发明 还涉及使用这种化合物的组合物，及使用这种化合物的组合物治疗疾病中的应用。
【背景技术】
[0002] 新的注射用头孢类抗生素一头孢他洛林酯Zinforo (活性成分ceftaroline fosamil)，一种注射用抗生素，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎（CABP)和急性细菌性 皮肤和皮肤结构感染（ABSSSI )，包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)。
[0003] 其结构式为： HD ：
头孢洛林在有效性上具有极大的优势，但在研究过程中，重复现有文献记载的方法，得 到的头孢洛林杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的头孢洛林，具有的优点：纯度高， 最大杂质小于1%。；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
【发明内容】
[0004] 本发明的一个目的，公开了 一种头孢洛林化合物晶体。
[0005] 本发明的另一个目的，公开了头孢洛林化合物晶体的制备方法。
[0006] 本发明的又一个目的，公开了包含头孢洛林化合物晶体的药物组合物。
[0007] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0008] 本发明提供了一种头孢洛林化合物， 该头孢洛林化合物晶体，采用D/Max-2500. 9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )，d值和相对强度如下。
[0009] 本发明中2 Θ值的测定使用光源，精度为±〇. 2°，因此代表上述所取的值允许有 一定合理的误差范围，其误差范围为±0. 2°。
[0010] 本发明的另外一个目的，头孢洛林化合物晶体的制备方法。
[0011] 本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的头孢洛林晶体的关系，通过将 头孢洛林在丙酮一水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本发明头孢洛林化合物晶体 的制备方法。
[0012] 具体包括下列步骤：头孢洛林加入6-9倍(重量一体积比）丙酮一水=2-3 :4. 5-6 的混合液中，加热至60°C -80°C，趁热过滤，降温至35-40°C，保温3-4小时，然后再降温至 25°C -30°C，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
[0013] 该方法重复性好，放大到中试规模，光学纯度和晶型均能很好重现。
[0014] 本发明的又一个目的，提供了包含头孢洛林化合物晶体与一种或多种药学上可接 受的载体组成的头孢洛林的组合物。
[0015] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂 结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
[0016] 药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物）的量可以根据患者 的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节，活性化合物的量范围为组合物的1%~20% (重量)。
[0017] 稳定性试验 发明人对本发明的晶型的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60°C ±2°C)、强 光照射（4500LX±5001x)，高湿（92. 5%，RH)考察指标为外观，含量及有关物质。
[0018] 结果：在强光、高温、高湿条件下从0 -10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明 化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
[0019] 在40°C，不同相对湿度（RH)条件（75%，92. 5%)下，本发明化合物晶体中水分的测 定：
结果：在40°C，不同相对湿度（RH)条件（75%，92. 5%)下，水分保持恒定，说明稳定性良 好，适合药物制剂的制造及长期储存。
[0020]
【具体实施方式】： 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发 明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
[0021] 实施例1 在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入300克头孢洛林和2700ml的丙 酮一7jC(2:4. 5)混合液，开动搅拌，加热升温至75°C，待全部溶清，趁热过滤。降温至35°C， 保温3小时；然后，降温至25°C，保温4小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述头孢 洛林化合物晶体276. 1克，光学纯度99. 88%。溶剂残留检测符合要求。
[0022] 使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结 合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合 物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
[0023] 实施例2 含有头孢洛林化合物的片剂 处方：头孢洛林化合物300克，乳糖50克，微晶纤维素260克，羧甲基淀粉钠50克，硬 脂酸镁5克，蒸馏水适量，制成1000片。
[0024] 工艺：将头孢洛林化合物粉碎，过60目筛，与其他物料混合后用蒸馏水制软材，16 目筛制粒，置干燥箱中于40-45°C干燥，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。
【主权项】
1. 式I所示头抱洛林的化合物，所述头抱洛林化合物的晶体，用化Ka射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下 列2 0衍射角和相对强度1/1。：2 0衍射角的误差为±0.2。2. 权利要求1所述头抱洛林化合物晶体的制备方法，通过将头抱洛林在丙丽一水溶液 中加热溶解，然后分阶段降温得到。3. 按照权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤；头抱洛林加入6-9倍(重量一体 积比)丙丽一水=2-3 ;4. 5-6的混合液中，加热至6(TC -8(TC，趁热过滤，降温至35-4(TC，保 温3-4小时，然后再降温至25 C -3(TC，保温4-5小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。4. 一种含有权利要求1所述的头抱洛林化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载 体组成的头抱洛林的组合物。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及头孢洛林化合物及其制备方法，本发明得到的头孢洛林化合物，具有的优点：纯度高，稳定性好，在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
【IPC分类】A61P31/04, A61K31/675, C07F9/6561
【公开号】CN105646583
【申请号】
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2016年6月8日
【申请日】2014年11月12日