一种高收率索氟布韦的合成方法及由其制得的索氟布韦的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于抗病毒药物领域，涉及一种索氟布韦，具体涉及一种高收率索氟布韦 的合成方法及由其制得的索氟布韦。
【背景技术】
[0002] 丙型肝炎病毒(HCV)感染是导致慢性肝病（比如肝硬化和肝癌）的主要健康问题， 有大量的受感染个体，估计占全世界人口的2-15%，HCV感染的现有治疗局限在于单用重组 干扰素 α或联合使用核苷类似物利巴韦林的免疫治疗，取得有限的临床益处。此外，尚未建 立用于HCV的疫苗。因此，急切需要一种可以有效对抗慢性HCV感染的改善的治疗剂。
[0003] 索氟布韦是由美国吉利德科学公司(Glead Sciences)研制的一种NS5B聚合酶抑 制剂，其在单独或与其它药物联合使用时，可阻断丙型肝炎病毒复制所需要的一种特异性 蛋白质，从而用于丙型肝炎的治疗。索氟布韦于2013年12月由美国食品药品监督管理局批 准上市，商品名为Sovaldi(400毫克剂型）。索氟布韦是首个获批可用于丙型肝炎全口服治 疗的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN)的 需求，2014年全球销售额超过100亿美元，具有广阔的市场前景。临床试验证实针对1和4型 丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90%，针 对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89%-95%;针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的 SVR为61 %-63%。值得一提的是，索非布韦的临床试验还包含了一些丙肝合并肝硬化的患 者，疗效也较显著。
[0004] 索氟布韦（sofosbuvir)的结构如下所示：
[0005]
[0006] 现有的索氟布韦的制备方法中，一般制备得到尿苷部分，然后与磷酸酯侧链连接 而成，其合成步骤大约需要12步;反应步骤越多意味着产率降低，最终只能获得O.leq.的索 氟布韦，成本显著上升。如果能够减小其合成步骤，能够极大地减少其反应时间，从而提高 生产效率;而且能够提高产率，降高收率，则能够使得生产企业在市场竞争中处于优势地 位。
【发明内容】
[0007] 本发明目的是为了克服现有技术的不足而提供一种高收率索氟布韦的合成方法。
[0008] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案是:一种高收率索氟布韦的合成方法，它 包括以下步骤：
[0009] (a)将胞嘧啶核苷和苯甲酸酐溶于第一有机溶剂中进行反应，提纯得第一产物;将 其再溶于第一有机溶剂中，加入TIDPSCh反应，提纯得第二产物；
[0010] (b)将所述第二产物、邻苯二甲酸二甲酯溶于第二有机溶剂中进行反应，提纯得第 三产物；
[0011] (C)将格氏试剂溶于四氢呋喃中，降温至-35°c~-20°c;向其中滴加含有第三产物 的四氢呋喃，反应后提纯得第四产物；
[0012] (d)将第四产物溶于含有四丁基氟化铵的醋酸中，反应后提纯得第五产物;将第五 产物溶于吡啶中，并向其中滴加苯甲酰氯，反应提纯得第六产物；
[0013] (e)将第六产物溶于第二有机溶剂中，随后加入三溴化磷，反应提纯得第七产物；
[0014] (f)将第七产物溶于含有甲醇钠的甲醇中，反应提纯得第八产物；
[0015] (g)将第八产物溶于第二有机溶剂中，随后向其中加入碱金属氢氧化物溶液，反应 提纯得第九广物；
[0016] (h)将第九产物溶于含有HF和吡啶盐酸盐的甲苯中，在100~120°C回流5~10小 时，反应提纯得第十产物；
[0017] (i)将第十产物彳
]卩入含有格式试剂的四氢呋喃溶液 中，降温至-5 °C~5 °C，反应提纯即可。
[0018] 优化地，步骤(a)中，所述胞嘧啶核苷、苯甲酸酐和TIDPSC12的摩尔比为1:1~1.05 :1~1.1;步骤(b)中，所述邻苯二甲酸二甲酯与所述胞嘧啶核苷的摩尔比为1.5~1.8:1;步 骤(c)中，所述格氏试剂与所述胞嘧啶核苷的摩尔比为1.25~1.3:1;步骤(d)中，所述四丁 基氟化铵、醋酸、苯甲酰氯与胞嘧啶核苷的摩尔比为1.3~1.5:0.3~0.5:2~2.1:1;步骤 (e)中，所述三溴化磷与胞嘧啶核苷的摩尔比为1.1~1.3:1;步骤(f)中，所述甲醇钠与胞嘧 啶核苷的摩尔比为0.7~0.8:1;步骤(g)中，所述碱金属氢氧化物与胞嘧啶核苷的摩尔比为 5~10:1;步骤(h)中，所述HF、吡啶盐酸盐与胞嘧啶核苷的摩尔比为1.5~2:1~1.5:1;步骤 (i)中，所i
格式试剂和胞嘧啶核苷的摩尔比为1.05~1.1:1.05 ~1.1:1〇
[0019] 进一步地，所述第一有机溶剂为N，N_二甲基甲酰胺，所述第二有机溶剂为二氯甲 烷或氯仿。
[0020] 进一步地，步骤(a)中，向反应溶液中加水淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用 无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干得第一产物或第二产物。
[0021] 进一步地，步骤(b)中，向反应溶液中加水淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用 无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干得第三产物;将第三产物溶于石油醚中打浆，过滤除去杂 质，干燥即可。
[0022] 进一步地，步骤(d)中，向反应溶液中IN盐酸淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次， 用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干得第六产物。
[0023]进一步地，步骤(e)中，向反应溶液中加水淬灭反应，随后用乙酸乙酯提取多次，用 无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩至干;再采用体积比为20:1的石油醚、乙酸乙酯混合溶液打 浆，过滤除去杂质，干燥即可。
[0024] 本发明的又一目的在于提供一种索氟布韦，它由上述的合成方法制得。
[0025] 由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明高收率索 氟布韦的合成方法，一方面从整体上重新设计新的合成路线，选用新的原料，减少反应步 数，极大地降低了成本，提高了产品的产率;另一方面将第九产物溶于含有HF和吡啶盐酸盐 的甲苯中，进行回流反应，克服了常规氟化反应反应条件苛刻、副产物多、反应程度低的缺 陷，进一步提尚广品的广率。
【附图说明】
[0026] 附图1为本发明高收率索氟布韦的合成方法的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0027] 下面将结合附图实施例对本发明进行进一步说明。
[0028] 实施例1
[0029] 本实施例提供一种高收率索氟布韦的合成方法，如图1所示，它包括以下步骤：
[0030] (&)将11^胞嘧啶核苷（分子量为243.22,4.11111〇1)和4.32111〇1(即1.0569.，1.05当 量)的苯甲酸酐(Bz 20)溶于5L的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，在常温下搅拌反应4小时，随后 加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸 乙酯得第一产物;将其再溶于5L DMF中，加入l.leq.的TIDPSC12,在室温下搅拌反8小时，随 后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转 蒸发除去乙酸乙酯得第二产物；
[0031] (b)将第二产物与1.5eq.的邻苯二甲酸二甲酯溶于5L二氯甲烷中，在常温下搅拌 反应5小时，旋转蒸发除去二氯甲烷;随后用2L石油醚打浆，过滤除去杂质，干燥即可；
[0032] (c)将1.3eq.的碘甲烷和1.25eq.的镁加入3.5L的四氢呋喃（THF)中，在常温下搅 拌反应1小时，随后降温至-30°C，向其中滴加含有第三产物的四氢呋喃（将第三产物溶于 1.5L的THF中），搅拌反应6小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加 入无水硫酸钠(无水硫酸钠的质量为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳 动即可确定)干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第四产物；
[0033] (d)将第四产物溶于5L的THF中，同时加入1.5eq.的四丁基氟化铵和0.3eq.的醋 酸，在常温下搅拌反应5小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加入 无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第五产物;将第五产物溶于3L的吡啶中， 向其中滴加(滴加速度为本领域技术人员的常规选择，不需要付出创造性的劳动即可确定） 2.1eq.的苯甲酰氯(BzCl)，在常温下搅拌反应2小时后加入1N的盐酸淬灭反应，用2L的乙酸 乙酯提取3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第六产 物；
[0034] (e)将第六产物溶于5L的二氯甲烷中，随后加入1.2eq.的三溴化磷，在常温下搅拌 反应6小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸 发除去乙酸乙酯得第七产物;将其加入体积比为20:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中打 浆2小时，过滤后干燥得提纯的白色第七产物；
[0035] (f)将第七产物溶于含有0.75eq.甲醇钠的3L甲醇中，在常温下搅拌反应5小时后 加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸 乙酯得第八产物；
[0036] (g)将第八产物溶于5L二氯甲烷中，随后向其中加入lOmoVL的氢氧化钠水溶液 (10eq.)在45°C回流反应15小时后加水淬灭反应，用2L的乙酸乙酯提取3次，合并有机相，加 入无水硫酸钠干燥，过滤后旋转蒸发除去乙酸乙酯得第九产物；
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