两亲性二元分子刷聚合物及其制备的酸敏性靶向纳米胶囊的制作方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于功能性高分子纳米材料领域，具体涉及一种两亲性二元分子刷聚合物 及其制备的酸敏性靶向纳米胶囊。
【背景技术】
[0002] 作为危害人类健康的最主要疾病，癌症已经得到了人们的广泛重视。药物疗法是 治疗癌症的主要方法依之一。然而许多抗癌药物(如喜树碱、紫杉醇、阿霉素)都存在着难溶 于水、稳定性差等缺点，因而难以被生物体很好地利用。解决此类水溶性问题是这类药物制 剂临床应用的关键。此外，大多数肿瘤治疗药物大多不具有选择性，药物在治疗癌症的同 时，也对正常组织器官常有着较大的毒副作用大。因此，提高抗癌药物的溶解性以及对癌细 胞的选择性迫在眉睫。
[0003] 聚合物纳米胶囊是最常见的药物载体之一，近年来已经引起生物医药领域科研工 作者的广泛兴趣。开发出的药物载体的作用应该主要体现在以下几个方面：（1)增加药物在 体内的溶解度；（2)屏蔽药物在体内传递过程中对生物组织的毒性；（3)延长药物在体内的 驻留时间，从而减少给药次数及给药量；（4)实现药物缓慢释放，从而使体液中药物的浓度 长时间维持在一个有效浓度范围内，这样既减少了给药次数，也降低了药物在体内的毒性； (5)具有靶向基团，降低药物对正常组织的毒副作用。
[0004] 纳米胶囊的制备技术主要有以下四种:树枝状高分子制备法、乳液/悬浮聚合法、 模板聚合法和自组装法。树枝状高分子制备法通常需要多步反应，并且每个步骤都需要采 取严格的保护/去保护措施和细致的提纯，制备的困难导致价格的昂贵，限制了其作为消耗 性材料的应用。乳液/悬浮聚合法是一种传统的聚合方法，工艺简单，但制备得到的纳米胶 囊功能化较单一，粒径分布较宽。模板聚合法通过选用不同大小模板进行制备胶囊，可精确 控制胶囊的大小及分布，但常常需对模板进行后处理，条件苛刻，对胶囊的形貌有较大的影 响。自组装方法制备纳米胶囊可以简单地通过调控聚合物的结构来控制胶囊的各种功能， 尤其是乳液自组装方法，无需添加其他助剂，制备方法环境友好。
[0005] 目前，关于嵌段共聚物通过自组装法制备纳米胶囊的研究较多，但合成结构复杂 的嵌段共聚物难度较大，限制了自组装方法制备性能多样化的胶囊。相比而言，接枝共聚物 在实现功能多样化方面具有极大的优势。目前已有一些专利和文献报道了由接枝共聚物制 备得到的纳米胶囊。专利CN 102911370 A报道了一种由两亲性三元分子刷聚合物构筑的纳 米胶囊，解决传统多嵌段共聚物难有效调节及控制纳米胶囊粒径大小的难题，制备的光交 联结构纳米胶囊大小易调节及可控;专利CN 103059312 A报道了一种两亲性三元分子刷聚 合物构筑多通道纳米胶囊，解决传统纳米胶囊无通道的难题，专利CN 104645908 A报道了 光交联型纳米石錯相变储能胶囊的制备方法，解决了传统石錯胶囊难制备成纳米粒径的问 题。以上专利均采用了光交联方法以获得稳定的纳米胶囊。但是，部分抗癌药物如阿霉素 等，在紫外照射下结构会发生改变;而且，交联锁定结构后，包覆在胶囊内部的物质难以释 放出来;另外，以上胶囊表面不存在活性基团用以进一步靶向修饰，对肿瘤部位的酸性环境 不存响应性，因而，以上胶囊难以很好地被应用于药物释放领域。
【发明内容】
[0006] 为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种两亲性二元 分子刷聚合物。
[0007] 本发明的另一目的在于提供上述两亲性二元分子刷聚合物的合成方法。
[0008] 本发明的再一目的在于提供上述两亲性二元分子刷聚合物制备的酸敏性靶向纳 米胶囊。该纳米胶囊具有以下优点：可实现药物对癌细胞靶向传递以及癌细胞内pH敏感性 释放;载药量大;其靶向功能可有效减小药物对正常组织器官毒副作用。
[0009] 本发明还提供了上述酸敏性靶向纳米胶囊的用途。
[0010] 本发明目的通过以下技术方案实现：
[0011] -种两亲性二元分子刷聚合物具有如下的通式:A-g-(B-r-C);
[0012] 其中，g代表接枝，r代表无规共聚，A为聚合物主链，B为酸敏性高分子侧链，C为亲 水性高分子侧链，酸敏性高分子侧链B和亲水性高分子侧链C无规地接枝在聚合物主链A上；
[0013] 所述聚合物主链A的聚合度为100~1000;所述酸敏性高分子侧链B和亲水性高分 子侧链C的聚合度均为50~400,接枝率均为1~100%;
[0014]组成所述聚合物主链A的聚合物可以是叠氮基聚甲基丙烯酸羟乙酯P(HEMA-N3)、 叠氮基聚甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA-N3)、叠氮基聚丙烯酸羟丙酯(PHPA-N3)、叠氮基乙基纤 维素(EC-N3)、炔基乙基纤维素(EC-C三CH)、炔基聚甲基丙烯酸羟乙酯P(HEMA-C三CH)、炔基 聚甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA-C = CH)、炔基聚丙烯酸羟丙酯(PHPA-C = CH)和炔基聚丙烯酸 羟乙酯P (HEA-C三CH)中的一种；
[0015]组成所述酸敏性高分子侧链B的聚合物是末端为炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯 (PDMAEMA-C三CH)、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯（PDEAEMA-C三CH)、聚乙烯基吡啶（PVPy-C三 CH)和聚(N，N'_二异丙基胺乙基甲基丙烯酸酯）（PDPAEMA-C = CH)中的一种，或是末端为叠 氮基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA-N3)和聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-N 3) 中的一种；
[0016] 组成所述亲水性高分子侧链C的聚合物是末端为炔基的聚乙二醇(H〇-PEG-C = CH) 和聚乙烯醇(PVA-C = CH)中的一种，或是末端为叠氮基的聚乙二醇(H〇-PEG-N3);
[0017] 上述两亲性二元分子刷聚合物可通过活性聚合及点化学等方法合成，其合成方法 具体包括以下步骤：
[0018] (1)合成主链，再对主链进行功能化，得到功能化主链聚合物；
[0019] (2)合成侧链，在合成过程中同时引入功能基团或对合成后的侧链进行功能化，得 到亲水性高分子侧链聚合物、酸敏性高分子侧链聚合物；
[0020] (3)对亲水性高分子侧链聚合物进行叶酸修饰，得到具有靶向基团的亲水性高分 子侧链聚合物；
[0021] (4)将功能化主链聚合物与具有靶向基团的亲水性高分子侧链聚合物、酸敏性高 分子侧链聚合物混合，在催化剂存在下进行一步"叠氮-炔基"点击化学反应，得到两亲性二 元分子刷聚合物。
[0022] 步骤（1)所述的合成主链采用自由基聚合、可控自由基聚合和阴离子聚合中的一 种聚合方法；
[0023]步骤(1)中所述的功能化是在主链的每个单元上引入炔基或者叠氮基团；
[0024] 步骤（1)所述的功能化主链聚合物为叠氮基聚甲基丙烯酸羟乙酯P(HEMA-N3)、叠 氮基聚甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA-N3)、叠氮基聚丙烯酸羟丙酯(PHPA-N3)、叠氮基乙基纤维 素(EC-N3)、炔基乙基纤维素(EC-C三CH)、炔基聚甲基丙烯酸羟乙酯P(HEMA-C三CH)、炔基聚 甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA-C = CH)、炔基聚丙烯酸羟丙酯(PHPA-C = CH)和炔基聚丙烯酸羟 乙酯P(HEA-C三CH)中的一种；
[0025] 步骤(2)所述的合成侧链采用自由基聚合、可控自由基聚合和阴离子聚合中的一 种聚合方法；
[0026] 步骤(2)中所述的引入功能基团和功能化是在侧链的末端上引入炔基或者置氣基 团；
[0027] 步骤(2)所述的酸敏性高分子侧链聚合物是末端为炔基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙 酯(PDMAEMA-C三CH)、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-C三CH)、聚乙烯基吡啶(PVPy-C = CH)和聚(N，N'_二异丙基胺乙基甲基丙烯酸酯）（PDPAEMA-C = CH)中的一种，或是末端为 叠氮基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA-N3)和聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-N3)中的一种；
[0028]步骤(2)所述的亲水性高分子侧链聚合物是末端为炔基的聚乙二醇(H〇-PEG_C = CH)和聚乙烯醇(PVA-C三CH)中的一种，或是末端为叠氮基的聚乙二醇(H〇-PEG-N3);
[0029] 步骤(3)所述的对亲水性高分子侧链聚合物进行叶酸修饰为在已进行炔基化的亲 水侧链聚合物上引入叶酸基团；
[0030] 步骤(4)所述的催化剂是以下组合中的一种:硫酸铜与抗坏血酸(物质的量比为1: 1)、溴化亚铜与五甲基二乙烯三胺(物质的量比为1:1)、溴化亚铜与2,2'_联吡啶(物质的量 比为1:2)。
[0031 ] -种酸敏性革E1向纳米胶囊，粒径为20-1000nm，是由上述