齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种用于局部治疗因白细胞三烯组合物引发的皮肤病的齐留通乳膏 剂型。
【背景技术】
[0002] 白细胞三烯组合物为花生四烯酸的代谢产物，已知其为深入干预炎症、浮肿、黏液 分泌等的炎症因子。至今开发的白细胞三烯组合物阻碍剂有齐留通(Zileut 〇n;(± )-1-(1-(苯并[b]噻吩-2_基）乙基)_1_羟基脈）。
[0003] 齐留通为立体异构体(R)-1-(l-(苯并[b]噻吩-2-基）乙基）-1_羟基脲和（S)-I-(1_(苯并[b]噻吩-2-基）乙基)-1_羟基脲的混合物，被批准为适于治疗哮喘的药物，已知以 口服一日给药两次。通过临床实验，已知齐留通表现出有效地抑制哮喘炎症反应的药理效 果。
[0004] 经研究发现，当口服这种齐留通时，会得到特应性皮炎患者的症状缓和的临床效 果。然而，即使具有如此优异的抗炎症效果，齐留通也没能获得广泛的应用，其主要原因是 化合物所具有的毒性。
[0005] 齐留通对肝脏的毒性严重，因此当进行口服时，需要同时监测患者的肝功能。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供一种乳膏剂型的局部用药学组合物及其制备方法，该药学组 合物对局部皮肤炎症反应引起的疾病局部使用齐留通，从而将药理效果极大化的同时将全 身吸收最小化，使得化合物引起的毒性最小化。上述疾病例如为特应性皮炎（atopic dermatitis)、痤疮(acne)、各种风疼(urticaria)、牛皮癣(psoriasis)、湿疼（eczema)、如 大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)的大疱性皮肤病(bullous skin diseases)、胶原 性疾病（collagenosis )、舍格伦-拉松（Sjogren-Larsson)综合征、肥大细胞增多症 (mastocytosis)的皮肤病变等。
[0007] 为了达到上述目的，本发明提供一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合 物，其包含下列活性成分:〇. 05~2wt %的齐留通;30~34wt %的水;36~40wt %的白色凡士 林；4~8wt% 的白錯；16~22wt% 的丙二醇；2~6wt% 的phospholipon 90H;及0 · 005~ 0.04wt%的保藏剂。
[0008] 更为具体地，所述乳膏剂型的局部用药学组合物可由0.1~lwt%的齐留通；31~ 33wt %的水；37~39wt %的白色凡士林；5~7wt%的白錯；18~20wt %的丙二醇；3~5wt % 的phosphol ipon90H;及0 · 01 ~0 · 03wt % 的保藏剂构成。
[0009] 所述乳膏剂型的局部用药学组合物可用于改善或治疗特应性皮炎（atopic dermatitis)、痤疮(acne)、各种风疼(urticaria)、牛皮癣(psoriasis)、湿疼（eczema)、如 大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid)的大疱性皮肤病(bullous skin diseases)、胶原 性疾病（collagenosis)、舍格伦-拉松（Sjogren-Larsson)综合征、或者肥大细胞增多症 (mastocytosis)的皮肤病变痤疮。
[0010] 所述乳膏剂型的局部用药学组合物可对人体皮肤进行局部涂覆，所述齐留通可为 外消旋齐留通。
[0011] 本发明还提供一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物的制备方法，其包 括步骤:在30~80 °C的温度、600~1200rpm及10~60分钟的搅拌条件下混合下列活性成分： 0 · 05~2wt%的齐留通；30~34wt%的水；36~40wt %的白色凡士林；4~8wt %的白錯；16~ 22wt% 的丙二醇；2~6wt% 的phospholipon 90H;及0 · 005~0 · 04wt% 的保藏剂。
[0012] 所述乳膏剂型的局部用药学组合物的制备方法可进一步包括在600rpm以下、20~ 30°C温度下对混合的活性成分进行冷却的步骤，所述齐留通可为外消旋齐留通。
[0013] 本发明具有如下的技术效果:本发明提供一种含有主成分齐留通的乳膏状局部用 药学组合物，所述齐留通对以下的疾病具有有效的治疗效果，所述疾病为特应性皮炎 (atopic dermatitis)、痤疮(acne)、各种风疼(urticaria)、牛皮癣（psoriasis)、湿疼 (eczema)、如大疱性类天疱疮（bullous pemphigoid)的大疱性皮肤病（bullous skin diseases)、胶原性疾病（collagenosis)、舍格伦-拉松(Sjogren-Larsson)综合征、肥大细 胞增多症(mastocytosis)的皮肤病变等。
[0014] 所述乳膏状局部用药学组合物具有如下的药物动力学曲线和理化稳定性。所述药 物动力学曲线为，使皮肤有效地吸收白细胞三烯组合物阻碍剂一齐留通，同时将全身吸收 量最小化。
【附图说明】
[0015] 图1为通过将本发明的剂型局部涂覆到特应性老鼠模型上，以验证药效的实验模 式图。
[0016] 图2为将本发明的剂型局部涂覆到特应性老鼠模型后所检测的老鼠耳朵的厚度。
[0017] 图3及图4为在香猪上进行本发明剂型的药物动力学曲线研究的结果。
【具体实施方式】
[0018] 本发明人为了提供将齐留通作为主成分来包含的乳膏状局部用产品，在用于乳膏 剂型的成分中寻找能够用于齐留通的成分，在寻找所述成分的乳膏组成后，查明能够实现 齐留通的最佳浓度、理化稳定性的稳定化条件，并且完成本发明。其中，所述齐留通对特应 性皮炎、痤疮等具有有效的治疗效果。
[0019] 因此，本发明提供一种齐留通乳膏剂型的局部用抗炎症药学组合物，该组合物包 含下列活性成分:〇. 05~2wt %的齐留通;30~34wt %的水；36~40wt %的白色凡士林;4~ 8wt%的白錯；16~22wt%的丙二醇；2~6wt%的phospholipon 90H;及0·005~0·04wt%的 保藏剂。
[0020] 更为具体地，所述乳膏剂型的局部用药学组合物可由0.1~lwt%的齐留通；31~ 33wt %的水；37~39wt %的白色凡士林；5~7wt%的白錯；18~20wt %的丙二醇；3~5wt % 的phosphol ipon90H;及0 · 01 ~0 · 03wt % 的保藏剂构成。
[0021] 最为具体地，所述乳膏剂型的局部用药学组合物可由0.1~Iwt %的齐留通； 32wt%的水；38wt%的白色凡士林；6wt%的白錯；18~20wt%的丙二醇；4wt%的 phospholipon 90H;及0.02wt%的保藏剂构成。
[0022]本发明中的齐留通可为如以下化学式1所示的立体异构体(R)-1-(l-(苯并[b]噻 吩-2-基）乙基)-1 -羟基脲和（S) -1 - (1 -(苯并[b ]噻吩-2-基）乙基)-1 -羟基脲的混合物，呈 现为白色粉末状，且为外消旋齐留通。即，本发明使用优化于外消旋齐留通的活性成分制备 乳膏剂型。
[0023][化学式1]
[0025] 所述齐留通可由化学方法合成使用，或者可使用市售产品（康石医药公司 (Cornerstone Therapeutics Inc.)，产品名称ZYFL0、ZYFL0 CR等）〇
[0026] 在本发明的乳膏剂型的局部用药学组合物中使用的白色凡士林（white petrolatum)、白錯(white wax)、丙二醇及 phospholipon 90H 可使用市售产品。
[0027]所述保藏剂可使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对 羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸丁酯、2-苯氧基乙醇、或者4-羟基苯甲酸等，但并不特别 限定。所述保藏剂同样可使用市售产品。
[0028]本发明的乳膏剂型的局部用药学组合物的特征在于，在25~40°C的条件下理化稳 定性保持四周。
[0029] 根据本发明的一实现例，在特应性实验动物模型（De layed Type Hypersensitivity Reaction in mouse)上验证本发明的乳膏剂型的局部用药学组合物的 药效。为了引发特应性，使用DNFB。在老鼠皮肤上一日涂覆三次后检测药效，使用未经优化 的试验用媒介物丙酮来投入过量药物。实验结果，投入本发明的乳膏剂型的局部用药学组 合物的老鼠模型上有效地抑制炎症反应和因浮肿引起的耳朵厚度的增加，可见所述组合物 对炎症产生有