将含有活性成分的脂质体物理性地包合在水凝胶粒子的方法及含有其的化妆品组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及将含有生物有用性活性成分的脂质体（liposome)物理性地包合在水 凝胶(Hydrogel)粒子内的方法，更为详细地提供一种将脂质体物理性地固定化在水凝胶的 交联构造内的方法，在所述方法中，制造含有至少一个以上的生物有用性活性成分的脂质 体后，使用本发明的流动流体混合技术，从而使得所述脂质体包含于W/0乳状液（油包水 (water-in-oi 1))的水相(water-phase)，仅在所述水相(waterphase)内选择性地通过高分 子聚合反应来进行交联(cross-linking)，由此在水凝胶的交联构造内使得脂质体物理性 固定化，所述生物有用性活性成分包括像植物鞘氨醇环状磷酸酯HCl (Phytospingosine Cyclic Phosphate · HCl，以下称 'PCP'）和植物鞘氨醇-1-磷酸酯（Phytospingosine-1-Phosphate，以下称'P1P'）一样的的植物鞘氨醇衍生物、视黄醇(retinol)及其衍生物、神经 酰胺(ceramide)、艾地苯醌(idebenone)、难溶性生发或育发成分。
[0002] 以所述方法制造的含有脂质体的水凝胶粒子，其效果在于，混合于化妆品组合物 后，表面活性剂或盐也无法破坏水凝胶的膜，因此含有活性成分的脂质体稳定地包合在水 凝胶粒子内，并能够保持脂质体构造，因此脂质体固有的药物稳定化能力和药物传递能力 在各种外部环境变化的情况下也没有变化而发挥作用，从而具有能够在各种种类的化妆品 和医药外品等中得以利用的特征。
【背景技术】
[0003] 将脂质体作为生物有用性活性成分的载体的技术有以下方法:将由甲基丙烯酸 (methacrylic acid)和η-烷基甲基丙稀酸酯(n-alkyl methacrylate)的单体构成的高分 子-脂质体纳米复合体作为药物载体来利用的方法（登记专利第0654102号，公开专利第 2011-0114202号）；利用将聚乳酸(poly Iacticacid)和聚乙二醇（polyethyleneglycol)按 照适当的比率混合而制造的聚合物泡囊(polymersome)的方法（公开专利第2011-0029951 号，公开专利第2011-0013147号，公开专利第2012-0043286号）；利用液晶交联高分子囊 (capsule)的方法(登记专利第0825834号），所述液晶交联高分子囊中同时混合有有用性物 质与存在于高分子粒子内的液晶；以及通过常用的搅拌机匀质化后，利用通过高压乳化器 的高密集多囊(multiple capsule)工法的方法(公开专利第2007-0074223号，登记专利第 0810164号）。
[0004] 在本发明中能够得到使用的生物有用性活性成分可以使用以下中至少一个以上： 植物鞘氨醇衍生物、视黄醇及其衍生物、神经酰胺、艾地苯醌、难溶性生发或育发成分。
[0005] 作为代表性的植物鞘氨醇衍生物可以举例有植物鞘氨醇环状磷酸酯HCl (Phytospingosine Cyclic Phosphate HCl，PCP)，其构造式在图 1 中示出，并且所述PCP活 性成分的主要生理活性特征的效果在于，促进成纤维细胞(fibroblast)的增殖、促进成纤 维细胞内胶原蛋白（colIagen)合成，并抑制紫外线及放射线导致的细胞杀灭，从而可用于 皱纹改善化妆品中，并且在脱发的预防、治疗及育发方面有效。所述特征在国际专利申请号 PCT KR2003/002789号及登记专利第1003532号等中被提出。
[0006] 所述PCP的情况，虽化学性稳定，但却是难溶性物质，因此可预想到的是，如果导入 至脂质体中，则不会发生结晶形成而导致的析出现象，从而能够确保长时间的稳定性，但是 在现有专利文献(登记专利第1003532号）中所提及的植物鞘氨醇磷酸酯的脂质体制法中能 够得到确认，植物鞘氨醇衍生物成分包含在基于通常的脂质-胆固醇(cholest erol)的脂 质体时，问题在于，在存在各种表面活性剂的化妆品剂型或含有各种盐的水溶液剂型中，打 破脂质体的膜，并返回为胶束(micelle)，因此无法期待活性成分的稳定化(参照图2)。
[0007] 换句话说，在胶束(micelle)内部无法期待活性成分的固定化效果，并且易于变性 或结晶化，因此为了在各种化妆品组合物中使用含有生物有用性活性成分的脂质体，需要 开发一种新的生物有用性活性成分的载体系统，所述新的生物有用性活性成分的载体系统 不仅保持脂质体的构造不变，而且在化妆品使用中能够发挥脂质体的性能。
[0008] 生物有用性活性成分中作为另一个例子包括视黄醇及视黄醇衍生物，为了防止皮 肤的光老化所致的表皮和真皮组织的变化(例如，出现皱纹后皮肤暗黄，并且皮肤增厚的同 时弹力减小的现象等），从而使用视黄醇类(retinoid，维生素 A)。
[0009 ]皮肤保护化妆品中所使用的视黄醇类(re t i no i d)可以举例有视黄醇(Re t i no 1:维 生素 A醇（Vitamin A alcohol))、视黄酸(Retinal:维生素 A酸(Vitamin A aldehyde))、作 为视黄酯（Retinyl ester)的一种的视黄醇乙酸酯（Retinyl acetate)，视黄醇丙酸酯 (Retnyl propionate)、视黄醇亚油酸酯（Retinyl Iinoleate)、棕榈酸视黄酯（Retinyl palmitate)等，其中视黄醇是人体内自然存在的固有的化合物，是上皮组织的分化和成长 所必须的。
[0010] 所述视黄醇与视黄酸(Retinoic acid)等另外的视黄醇类成分进行比较，具有很 高的稳定性，从而适合作为皮肤改善化妆品的原料，因此最近对含有所述视黄醇的皮肤保 护剂的关注越来越多。例如，作为维生素 A的视黄醇治疗粉刺的效果较好，从而生产很多皮 肤软膏形态的产品，进而易于普通消费者购买并使用，视黄醇不仅有粉刺治疗效果，而且试 图在多方面进行使用，例如防止光老化及日光损伤的皮肤治疗等。
[0011] 但是，视黄醇虽然在皮肤皱纹防止及改善效果、粉刺治疗效果方面有优秀的表现， 但是产品在使用时，通过大气中的空气、氧气、水分或热的影响，很容易被氧化或变形，从而 因变色、变臭、效能降低而效果降低，并且即使使用少量也会引发皮肤刺激，因此在化妆品 中其的使用极其受限（公开专利第2003-0021709号）。由此，为了所述视黄醇的稳定化，从而 使用各种抗氧化剂，但是使用所述抗氧化剂的方法在使得视黄醇稳定化从而解决变色、变 臭、效能保持等问题上仍然表现有限（公开专利第2009-0122770号）。
[0012] 作为使得所述视黄醇有效成分稳定化的又另一个方法，可以举例利用磷脂乳液 (emulsion)的方法，磷脂乳液具有能够同时包含有用性物质和水溶性物质的优点。所述磷 脂乳液的制造可以使用磷酸脂肪酯、甘油（glycerol)脂肪酯、氧化乙稀(ethylene oxide) 及氧化丙稀（propylene oxide)嵌段共聚物（block copolymer)，乙氧基（ethoxylated)化 脂肪醚（ether)或乙氧基化脂肪酯（ester)、鹿糖酯（sucrose ester)或鹿糖醚（sucrose ether)，并且其主要是通过添加作为经皮吸收促进剂而广为人知的有机溶剂、表面活性剂 或脂肪酸等的方法来利用。
[0013] 磷脂乳液虽然具有很多优点，但是具有很大缺点，与前面观察的植物鞘氨醇衍生 物成分相类似，在包含有油(oil)、表面活性剂、水等多种添加剂的化妆品剂型中，失去相平 衡而无法维持构造，从而现实状况是，就在化妆品剂型中实际使用而言，稳定性仍然实质上 没有得到验证。
[0014] 作为对于皮肤的老化有效的物质，与所述视黄醇及其衍生物一起可以考虑的是艾 地苯醌（Idebenone )，但是艾地苯醌是存在于活着的细胞膜中的泛醌(Ubiquinone)类抗氧 化剂，并且是具有与辅酶(C〇enzyme)Q10相类似构造的化合物，所述辅酶QlO主要参与电子 传递链（ETC ,Electron Transfer Chain)，所述电子传递链涉及作为线粒体 (Mitochondria)内细胞能量的三磷酸腺苷(ATP，Adenosine triphosphate)的生成，艾地苯 醌的化学名是2,3-二甲氧基-5-甲基-6-(10-羟基癸基）-1，4-苯醌（2,3-(11 111的11〇"-5-methyl_6-( l〇-hydroxydecyl )_1，4-benzoquinone)，分子量是338 · 44，主要作为一种通过 化学合成方法获得并提纯的黄色的结晶性粉末(powder)物质而广为人知。
[0015] 根据已公开的研究论文可知，将所述艾地苯醌应用为制药用或化妆品用的医药品 及化妆品针对老化具有非常优秀的功效，在多篇学术论文中有所报告（A controlled study of 2doses of idebenone in the treatment of Alzheimer's disease,Neurops ychobiology,1997；Idebenone improves cerebral mitochondrial oxidative metabolism in a patient with MELAs,Neurology ,1996；Oral administration of idebenone,a stimulator of NGF synthesis,Neuroscience letter ,1993； Mitochondrial encephalomyopat