有机化合物之中或涉及有机化合物的改进的制作方法
【专利说明】有机化合物之中或涉及有机化合物的改进
[0001] 本公开涉及跨碳碳重键成环的新方法，和尤其是烯烃的环丙烷化。本发明也涉及 通过该方法形成的化合物和它们作为制备有用成分比如香料和芳香剂成分的中间体的用 途。
[0002] 环丙烷化即碳-碳双键向环丙烷环的转化是普遍用于有机化合物合成中的化学转 化，尤其是药物、农化以及香料和芳香剂工业中。实验室规模的环丙烷化一般进行如下:借 助用于亚甲基化反应的重氮基化合物例如重氮甲烷(DAM)，和一般包含铜或钯复合物的过 渡金属催化剂。在与商业显著量环丙烷化化合物的生产有关的更大制备规模上，需避免重 氮基化合物，原因在于与其爆炸不稳定性以及其致癌性有关的安全问题。又一问题是，重氮 基化合物制备自通式R(N(N0)Me) x的N-甲基-N-亚硝基化合物(MNC's)比如N-甲基-N-亚硝 基-脲(MNU)，其本身具有或多或少的毒性。理想地，这些化合物的制备和处理的进行不应将 生产所牵涉的任何人暴露。由于必需的方法操作，这目前是难以实现的。
[0003] 已进行尝试来避免MNC's以及DAM分离，或至少使得其处理和使用更方便。
[0004] 用较低急性毒性的N-亚硝基化合物比如N-甲基-N-亚硝基-对-甲苯磺酰胺 (Diazald?)来代替MNU是化学家熟知的（T.H.Black，Aldrichimica Acta 16，3_9，1983及其 参考文献）。在膜流反应器中从Diazald?产生重氮甲烷，并用于烯烃的环丙烷化(O.Kappe等 人，Org.Lett. 15，5590，2013);然而Diazald?的合成和使用需要运输该固体化合物。尽管 Diazald?危险性低于MNU，其仍然是致癌和皮肤敏化的(A. Stark等人0PRD 13,1014,2009) 并且是通过冲击、摩擦、加热和其它点火来源能够发生爆炸的自反应性固体（P.Woehl， M.Maggini，0PRD 16,1146,2012)。固体Diazald?的运输和溶解也是经济上不希望的，原因 在于其高分子量。
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[0006] Nefedov等人（Mendelev Communications 1，13-15,1992)已于 10-2CTC将固体MNU 加入二氯甲烷或二乙醚溶液中的烯烃底物和含钯催化剂的浓缩Κ0Η水溶液的两相混合物 中。这具有的优势是，重氮甲烷(沸点-23Γ)在反应混合物中原位产生并且在其蒸发之前与 反应性烯烃底物反应。然而缺点是，固体MNU的分离、贮藏和处理具有上文所述的问题。另 外，将危险固体加入反应混合物需要采用特别的加料装置，这增加了处理复杂性和成本。
[0007] Aero jet (US 5，854，405)要求保护一种方法，其包括在有机溶剂(a，b)中产生MNU， 从第一水相分离该有机相(c)，将分开的有机相与含水无机碱接触(d，e)和从第二水相分离 如此获得的含DAM的有机相⑴。尽管该过程避免MNU以固体形式分离，仍然不得不将含DAM 相进行分离(f)和运输入反应器中，其中DAM转化为更无害的产物。在该阶段，运输含DAM相 的操作者暴露于该化合物的已知危险之下。
[0008] Loebbecke等人（IchemE Symposium Series No· 153，1-6，2007)应对了该问题：将 叔丁基甲基醚、二乙醚或THF中的MNU、烯烃底物和Pd(acac)2催化剂加入在微型反应器中的 Κ0Η水溶液。苯乙烯用该程序定量地环丙烷化。然而，这些作者并未提及在溶剂中分离、处理 和溶解MNU的问题。另外，MNU相当地不溶于叔丁基甲基醚或二乙醚(就我们所测低至3%w/ w)。相应地，通过微型反应器处理少量MNU会需要大量的这些溶剂;这使得该方法实质上不 适用于大制备规模。
[0009] 1〇6111和]\&^8丨11丨（0?1^16，1146,2012)描述了流反应，其中将1冊的0.51二乙醚/ 二甘醇（DEG) 1:1溶液（进料a)与Κ0Η水溶液（进料b)混合。然后，将由此产生的重氮甲烷 (DAM)与过量苯甲酸/乙醇(进料c)混合以将重氮甲烷定量转化为苯甲酸甲酯。这是有意义 的途径，但是固体MNU必须加以分离、运输和溶于溶剂以提供进料a。
[0010] 现有技术并未描述这样的方法，其包括在有机液体中合成N-甲基-N-亚硝基化合 物(MNC's)，和它们随后在不饱和底物存在下与含水碱反应，经由原位-产生的重氮甲烷产 生环丙烷。本领域技术人员会预期上述过程的困难，因为MNC作为未纯化的粗制品使用并且 重氮甲烷完全并未加以分离，其结果是未反应的原料和副产物比如胺被带入环丙烷化容器 中，其中它们能降低或阻断催化剂或者降低其在环丙烷化反应中的活性。令人惊讶地，申请 人已发现正是这种依次安排的步骤获得高度有效的不饱和底物、特别是末端烯烃的环丙烷 化。
[0011] 在MNU的情况下，例如，其原位合成或在液相中合成和其向重氮甲烷的转化是对随 后的环丙烷化反应有吸引力的，特别是在工业条件下。如果制备自大量可获得的脲、甲胺和 NaN02，MNU能简单地在暴露于碱、不饱和底物和催化剂之后转化为氯化铵、氰酸盐、氮和所 希望的环丙烷化化合物。上述过程应产生相对低量的废料，条件是MNU能够合成、后处理和 安全地引入环丙烷化反应器。
[0012] 然而，现有技术并不包含虑及合成和后处理程序的组合的任何教导，所述组合涉 及液相产生和安全转移MNU入反应器以介导烯烃的环丙烷化。相反地，现有技术教导在含水 酸性混合物中制备1即，其沉淀出来并通过过滤收集（描述于例如叶8311丨1^111]1，'\^13 Deutscher Verlag der ffissenschaften,Berlin 1986,page 540)。
[0013]区别于Nefedov et al(参见下文），申请人出人意料地发现稀经和尤其是末端稀 烃的环丙烷化容易地进行，其不含用于烯烃底物的有机溶剂或仅可忽视量的有机溶剂。"可 忽视量"意指小于1 〇 〇重量当量的溶剂/催化剂，更特别是小于5 0重量当量的溶剂/催化剂， 还更特别是小于25重量当量的溶剂/催化剂或无溶剂/催化剂。
[0014] 尤其是，申请人发现在5°C将固体MNU分批加入搅拌的催化剂、末端烯烃(不含有机 溶剂)和含水Κ0Η的混合物的情况下，末端烯烃的环丙烷化有效地发生。
[0015] 该出人意料的发现使得可能将MNU-介导的引起跨碳-碳重键成环的化学反应工业 化，和尤其是环丙烷化烯烃，和更特别地环丙烷化末端烯烃。发现将烯烃底物溶于有机溶剂 并非发生有效环丙烷化的关键，使得申请人可以运用溶剂(否则会用来溶解烯烃底物)作为 溶解MNU的介质并将其清洁和安全地转移至含烯烃底物的反应烧瓶。以该方式，可能避免处 理固体毒性的固体物质。
[0016] 在本发明的第一方面中提供跨碳-碳重键成环的方法，该方法包括下述步骤:将液 相中的N-烷基-N-亚硝基化合物与携带碳-碳重键的底物反应，其中所述N-烷基-N-亚硝基 化合物以液体形式或在有机相中产生，其已从水相分开，并且将有机相加至不饱和底物。 [00 17]本发明方法用来分别将烯烃或炔转化为环丙烷环或环丙烯环。除了 N-甲基-N-亚 硝基化合物(MNC's)之外，能够采用其它N-烷基-N-亚硝基化合物，其中烷基是乙基或更高 级的烷基比如丙基、丁基或更高级的烷基，其可以是线性或支化的和可以是取代或未取代 的，比如N-乙基-N-亚硝基脲，N-丁基-N-亚硝基脲，4-(乙基亚硝基氨基）-4-甲基-2戊酮 (CAS 5569-45-9)或N-亚硝基-N-2-丙炔-1-基-乙酰胺(CAS 90927-84-7)。然而为了举例说 明本发明，在说明书的其余部分主要提及MNC's以及涉及烯烃的亚甲基化的反应。
[0018] 通常，N-烷基-N-亚硝基化合物原位或在液相中产生自HNRR '化合物，水，NaN〇2和 酸的混合物。MNC' s在液相中产生自包含甲胺或甲胺衍生物，NaN02和酸的含水混合物。一旦 其形成，则能够将有机溶剂加入MNC以促进分相。尤其是，MNU可以以液相形式产生于包含甲 基脲，NaN0 2和酸的含水混合物。另选地，代替使用甲基脲，其能够用甲胺或其盐和尿素产 生。
[0019] 一旦MNC形成，则将其分配入出于该意图提供的有机溶剂。两相混合物形成，和有 机相能够在相分离步骤中从水相分离。此后，将含有MNC的有机相加至烯烃底物，而不用首 先分离纯形式的MNC。因为MNC位于有机溶剂中，其能够清洁且简单地转移至含有烯烃底物 的反应容器中。
[0020] 有机液相中适宜的N-甲基-N-亚硝基化合物(丽C ' s)是本身能够容易制备的那些， 其来自低成本组分和优选包含但不限于丽C's比如N-甲基-N-亚硝基脲(MNU)，乙基N-甲基-N-亚硝某乌枋i日（亚硝某-RMU)或N-亚硝某-β-甲某氣基异丁基甲基酮(NMK)。
[0021]
[0022]术语〃有机液相中产生的Ν-甲基-Ν-亚硝基化合物〃包括作为有机液相产生Ν-烷 基-Ν-亚硝基化合物，比如亚硝基-EMU或ΝΜΚ。另选地，能够以固体形式存在的Ν-烷基-Ν-亚 硝基化合物能够溶于有机液相。
[0023]在本发明的特别实施方式中提供将碳-碳双键转化为环丙烷环的方法，包括下述 步骤：
[0024] I)在两相混合物中产生MNC，
[0025] II)从水相分离含MNC的有机液相，和
[0026] III)将含MNC的有机液相转移入包含烯烃底物、含水碱和催化剂的混合物，由此将 烯烃底物环丙烷化。
[0027] 在本发明的特别实施方式中，有机液相中的MNC具有比水相更低的密度，从而其将 飘浮水相上方并且允许下方的水相在重力下以相分离步骤有效地除去。加入溶剂或溶剂混 合物能够增强该效果。
[0028]用于相分离的适宜的溶剂是极性醚比如四氢呋喃（THF)，2_甲基-四氢呋喃 (MeTHF)，二甲氧基乙烷(DME)，二甲基异山梨糖醇(DMIS)，二噁烷，或这些醚与其它共溶剂 的混合物，其将仍允许在水相与有机相之间发生相分离。
[0029]尽管醚是特别适宜的相分离有机溶剂，也能够使用其它溶剂，特别是在亚硝基-EMU情况下的甲苯或在MNU情况下的酰胺-类型溶剂比如N-甲基-2-吡咯烷酮(匪P)。然而， MNU在N-烷基吡咯烷酮或相似酰胺溶剂中的溶液是固有不稳定的，原因在于这些溶剂的碱 性特性。确实，MNU将在碱性溶剂中分解为重氮甲烷。如果要使用这些溶剂，则它们最佳地用 于在溶剂不产生高静态存量MNU的反应中。例如，酰胺溶剂能够特别有效地用于流化学中， 其中仅很少量的MNU在溶剂中形成，随后其立即被与烯烃底物的反应所消耗。
[0030] 本文描述的在流反应器中、在流条件下进行的方法代表本发明的又一方面。
[0031] 然而本领域中尤其已知从NaN02、甲胺、尿素和酸(例如在浓硫酸存在下）产生MNU， 该反应清楚地进行以形成固体MNU和将其从液相过滤分离。与之相反，本发明分离MNU的手 段是通过相分离进入适宜的有机溶剂中。在将适宜的有机溶剂加至水相时引起相分离。有 机溶剂可以在加酸(例如硫酸)之前或在加酸(例如硫酸)之后引入，但是在酸化之前加入有 机溶剂避免了必须随后溶解的固体MNU任何沉淀的可能性。
[0032] 考虑到有机溶剂必须是极性的以促进MNU进入有机相的分配，出人意料的是在有 机层与水层之间的良好分离能被实现。如果要有效进行相分离步骤并且保证显著量的MNU 不余留在作为废液收集的水相中，那么良好的分离是重要的。相应地，在优选的实施方式中 在进行相分离之前向两相混合物加盐。可以加入无机和有机盐或盐混合物以增强相分离和 将MNU萃取入有机相中。另外，可以加入水、有机溶剂和离子液体以避免反应组分在处理期 间不希望的沉淀。
[0033] MNU容易地得自化学计量量的甲胺盐酸盐，尿素，NaN02和硫酸或任何其它有机或 无机酸和酸的混合物。这些化合物可以以不同比率混合但是理想为1