三乙酰基-3-羟基苯基腺苷在制备改善胰岛素抵抗及相关疾病中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及H己醜基-3-居基苯基腺巧及含有其的药物组合物在制备预防、缓解 或治疗膜岛素抵抗及相关疾病药物中的应用，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 膜岛素抵抗是指为了在细胞、器官、个体水平获得膜岛素的各种作用而需要的膜 岛素为常规量W上的状态，即对膜岛素的感受性降低的膜岛素作用不全状态，是2型糖尿 病的主要病理生理基础。目前的免疫学研究结果认为，高血压、糖尿病、冠必病、肥胖和非酒 精性脂肪肝等均伴有膜岛素抵抗。
[0003] 目前临床上针对膜岛素抵抗的口服药物主要有二甲双脈和喔哇焼二丽等传统抗 糖尿病药物，前者主要是通过抑制肝、肾过度的糖原异生而控制血糖水平，并且通过提高膜 岛素的敏感性而增加外周葡萄糖的利用。后者是转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR)的激动剂，通过促进脂肪细胞的分化降低肝脏、骨骼肌组织中甘油H醋含量而改善 膜岛素抵抗。但是双脈类药物会引起胃肠障碍或偶尔引起乳酸性酸中毒，喔哇焼衍生物则 会引起体液胆留或体重增加、肝功能障碍等严重副作用，因此在使用时必须谨慎。此外对于 非糖尿病或高血糖状态下的膜岛素抵抗，实际很难使用糖尿病药。
[0004] H己醜基-3-居基苯基腺巧（专利号化200980101131. 6,公告号CN10187403她， 公告日2012.01.25)是中国医学科学院药物研究所在虫草素衍生物中筛选出具有显著调 血脂活性的新结构类型化合物，并且具有毒副作用小、药代动力学良好等特性，目前处于临 床前研究阶段。目前尚无该化合物在膜岛素抵抗及相关疾病中应用的报道。
【发明内容】
[0005] 本发明提供了如式（I )所示的H己醜基-3-居基苯基腺巧在制备预防、缓解或 治疗膜岛素抵抗及相关疾病药物中的应用
[0006]
[0007] 所述的膜岛素抵抗相关疾病包括2型糖尿病、糖耐量异常、高膜岛素血症、空腹血 糖受损、高血压、冠必病、肥胖和非酒精性脂肪肝。
[0008] 本发明所述的H己醜基-3-居基苯基腺巧通过提高外周组织膜岛素敏感性和机 体葡萄糖耐量，降低血膜岛素含量，从而改善膜岛素抵抗或其相关疾病。
[0009] 本发明提供了一种含H己醜基-3-居基苯基腺巧的药物组合物在制备预防、缓解 或治疗膜岛素抵抗及相关疾病药物中的应用。该药物组合物可根据本领域公知的方法制 备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂 结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为 0. 1-95 重量％。
[0010] 本发明化合物或含有它的药物组合物可W单位剂量形式给药，给药途径可为肠道 或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、 阴道、直肠等。
[0011] 给药剂型可W是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可W是溶液剂（包 括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、 粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搔剂等；固体剂型可W是片剂（包括普通片、肠溶 片、含片、分散片、巧嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、 颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可W是软 膏剂、凝胶剂、糊剂等。优选的药物组合物的剂型选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。
[0012] 本发明化合物可W制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、祀向制剂及各种 微粒给药系统。
[0013] 为了将本发明化合物制成片剂，可W广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可W是淀粉、糊精、藏糖、葡萄糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸巧、磯酸氨巧、碳酸巧等；湿润剂可W是水、己 醇、异丙醇等；粘合剂可W是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶 浆、明胶浆、駿甲基纤维素钢、甲基纤维素、居丙基甲基纤维素、己基纤维素、丙帰酸树脂、卡 波姆、聚己帰化咯焼丽、聚己二醇等；崩解剂可W是干淀粉、微晶纤维素、低取代居丙基纤维 素、交联聚己帰化咯焼丽、交联駿甲基纤维素钢、駿甲基淀粉钢、碳酸氨钢与构稼酸、聚氧己 帰山梨糖醇脂肪酸醋、十二烷基礙酸钢等；润滑剂和助流剂可W是滑石粉、二氧化娃、硬脂 酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚己二醇等。
[0014] 还可W将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双 层片和多层片。
[0015] 为了将给药单元制成胶囊剂，可W将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混 合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合 剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀 释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
[0016] 为将本发明化合物制成注射剂，可W用水、己醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物 作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、抑调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶 剂可W是泊洛沙姆、卵磯脂、居丙基-目-环糊精等；抑调剂剂可W是磯酸盐、醋酸盐、盐酸、 氨氧化钢等；渗透压调节剂可W是氯化钢、甘露醇、葡萄糖、磯酸盐、醋酸盐等。如制备冻干 粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
[0017] 此外，如需要，也可W向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加 剂。
[0018] 为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给 药方法给药。
[0019] 本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程 度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可W有大范围的变化。一般来讲，本发明化 合物的每天的合适剂量范围为0. 001-150mg/Kg体重，优选为0. 1-lOOmg/Kg体重，更优选为 l-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可W-个剂量单位或分成几个剂量单 位给药，送取决于医生的临床经验W及包括运用其它治疗手段的给药方案。
[0020] 本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。 当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
[0021] 有益的技术效果
[0022] H己醜基-3-居基苯基腺巧可W提高外周组织膜岛素敏感性和机体葡萄糖耐量， 降低血膜岛素含量，改善膜岛素抵抗，可W应用于制备预防、缓解或治疗膜岛素抵抗及其相 关疾病的药物。
【附图说明】
[0023] 图1.高脂饮食诱导膜岛素抵抗小鼠造模情况。A.体重（正常对照组n = 6,模型 组n = 42) ;B.膜岛素抵抗实验（正常对照组n = 6,模型组n = 7)。
[0024] 备注；冲<0. 05, *冲<0. 01，**冲<0.0 Ol与正常组相比。
[0025] 图2. H己醜基-3-居基苯基对饮食诱导膜岛素抵抗小鼠膜岛素负荷后血糖的影 响
[0026] 备注；冲<0. 05, *冲<0. 01，**冲<0.0 Ol 与模型组相比（n = 7)。
[0027] 图3. H己醜基-3-居基苯基对饮食诱导膜岛素抵抗小鼠葡萄糖负荷后血糖的影 响
[0028] 备注；冲<0. 05, *冲<0. 01，**冲<0.0 Ol 与模型组相比（n = 7)。
[0029] 图4. H己醜基-3-居基苯基对饮食诱导膜岛素抵抗